工程化免疫細(xì)胞靶向廣泛的小鼠兒科實(shí)體瘤

根據(jù)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)新研究，用于攻擊兒童癌癥的免疫細(xì)胞可以根除小鼠體內(nèi)不同類(lèi)型的兒童腫瘤。

這項(xiàng)研究將于1月17日在線發(fā)表在《臨床癌癥研究》上，證明這些工程細(xì)胞可以靶向各種類(lèi)型的小兒實(shí)體瘤，包括腦腫瘤?；加羞@些腫瘤的兒童非常需要更好的治療，尤其是當(dāng)傳統(tǒng)治療失敗時(shí)。

這項(xiàng)新研究的主要作者、斯坦福大學(xué)兒科講師Robbie Majzner博士說(shuō)：“復(fù)發(fā)腦腫瘤或?qū)嶓w瘤或轉(zhuǎn)移性疾病兒童的預(yù)后通常令人沮喪。“我們很興奮。我們有一種潛在的治療方法，這代表了一種治療這些孩子的新方法?！边@項(xiàng)研究的資深作者是Crystal Mackall，醫(yī)學(xué)博士，Ernest和Amelia Gallo家族教授以及兒科和醫(yī)學(xué)教授。

Majzner指出，有效的成人癌癥免疫療法并不總能成功對(duì)抗兒童癌癥。一種叫做檢查點(diǎn)抑制的方法針對(duì)大多數(shù)兒童癌癥中的限制性基因突變。

另一種使用嵌合抗原受體T細(xì)胞或CAR-T細(xì)胞的免疫療法是治療一種復(fù)發(fā)性兒童白血病的基礎(chǔ)。白血病是一種血液學(xué)癌癥。這種療法，tisagenlecleucel(商品名Kymriah)，利用合成生物學(xué)制造免疫細(xì)胞，免疫細(xì)胞與白血病細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的表面標(biāo)記發(fā)生反應(yīng)。

CAR-T用于兒童實(shí)體瘤

Majzner和他的同事決定嘗試制造CAR-T細(xì)胞，用于兒童腦腫瘤和實(shí)體瘤，包括骨骼和肌肉中的腫瘤。這些癌癥與白血病沒(méi)有相同的表面標(biāo)記，因此科學(xué)家的第一步是找到工程免疫細(xì)胞可以靶向的另一種標(biāo)記。

Majzner說(shuō)：“你需要在腫瘤細(xì)胞上有大量的靶點(diǎn)，你可能需要把靶點(diǎn)放在腫瘤的每一個(gè)細(xì)胞上。理想的表面標(biāo)記不應(yīng)在健康組織中高度表達(dá)，以防止工程免疫細(xì)胞攻擊正常組織。

研究人員篩選了388個(gè)兒童腫瘤樣本，并表達(dá)了一個(gè)名為B7-H3的表面標(biāo)記。先前的研究表明，這可能是一個(gè)很好的候選人。84%的樣本中發(fā)現(xiàn)了B7-H3，70%的樣本中發(fā)現(xiàn)了高水平。許多類(lèi)型的兒童癌癥表達(dá)高水平的B7-H3，包括尤因氏肉瘤(骨)、橫紋肌肉瘤(肌肉)、腎母細(xì)胞瘤(腎)、神經(jīng)母細(xì)胞瘤(神經(jīng)細(xì)胞)和神經(jīng)母細(xì)胞瘤(腦)。

Majzner說(shuō)，相同的標(biāo)記物存在于如此多的腫瘤類(lèi)型中，這一事實(shí)增加了它可以作為商業(yè)上可行的治療基礎(chǔ)的可能性。每一個(gè)腫瘤都相當(dāng)罕見(jiàn)，每年美國(guó)各地都有數(shù)百名兒童受到影響，但他們共同組成了一個(gè)更大的患者群體。

腫瘤消失了

然后，科學(xué)家開(kāi)發(fā)了六種針對(duì)B7-H3的CAR-T細(xì)胞，并在培養(yǎng)皿中進(jìn)行了測(cè)試。性能最好的B7-H3 CAR-T細(xì)胞類(lèi)型用于進(jìn)一步研究。

研究人員測(cè)試了B7-H3 CAR-T細(xì)胞對(duì)幾種兒童癌癥的異種移植模型，其中人類(lèi)腫瘤被植入小鼠體內(nèi)。在患有骨肉瘤或尤因氏肉瘤的小鼠中——兩種骨腫瘤——B7-H3 CAR-T細(xì)胞根除腫瘤。治療小鼠的壽命明顯長(zhǎng)于對(duì)照動(dòng)物。

“腫瘤就這么消失了，”馬茲納說(shuō)?！斑@很一致。它發(fā)生在所有老鼠身上，這很令人興奮?！?

一組患有骨肉瘤的小鼠接受手術(shù)切除其最初的腫瘤，然后接受B7-H3 CAR-T細(xì)胞，以測(cè)試這些細(xì)胞是否能夠治療已經(jīng)擴(kuò)散到肺部的癌細(xì)胞。同樣，CAR-T細(xì)胞也發(fā)揮作用；治療組小鼠的壽命明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。

研究人員還測(cè)試了B7-H3 CAR-T細(xì)胞，這些細(xì)胞被植入患有神經(jīng)母細(xì)胞瘤的兒童腦瘤小鼠體內(nèi)。CAR-T細(xì)胞被注入血液，可以穿越血腦屏障，根除腫瘤。

研究人員已經(jīng)表明，B7-H3 CAR-T細(xì)胞不會(huì)攻擊表達(dá)低水平B7-H3的細(xì)胞，這是一個(gè)令人欣慰的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)橐恍┙】导?xì)胞產(chǎn)生低水平的標(biāo)記。

“我們希望腫瘤組織和正常組織之間可能存在B7-H3水平的治療窗口，”Majzner說(shuō)?！罢业酱鸢傅奈ㄒ环椒ㄊ窃谂R床試驗(yàn)中測(cè)試我們的新CAR-T細(xì)胞?！?

臨床試驗(yàn)計(jì)劃

該團(tuán)隊(duì)正計(jì)劃對(duì)成年腦腫瘤患者的B7-H3 CAR-T細(xì)胞進(jìn)行一系列1期臨床試驗(yàn)。B7-H3不在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的健康組織中表達(dá)，這使得它成為人體試驗(yàn)的良好起點(diǎn)。

Majzner指出，有一種風(fēng)險(xiǎn)是，一些沒(méi)有B7-H3的罕見(jiàn)癌細(xì)胞在治療后會(huì)留下，這可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)。他說(shuō)：“我們已經(jīng)制造了組合CAR細(xì)胞，它結(jié)合了多個(gè)靶點(diǎn)，并針對(duì)未來(lái)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了優(yōu)化。

這項(xiàng)研究的其他斯坦福作者是博士后學(xué)者，醫(yī)學(xué)博士Johanna Theruvath和醫(yī)學(xué)博士Sabine Heitzeneder醫(yī)學(xué)博士-博士生克里斯托弗芒特；生命科學(xué)研究者斯凱勒立達(dá)伯格和徐鵬；研究生邁爾斯林德和盧埃拉巴尼耶；高級(jí)研究科學(xué)家埃琳娜索蒂

llo，博士;前高級(jí)研究員Siddhartha Mitra博士;Ravindra Majeti，醫(yī)學(xué)博士，醫(yī)學(xué)教授;和Michelle Monje，醫(yī)學(xué)博士，博士，神經(jīng)學(xué)副教授。

Majzner是斯坦福癌癥研究所的成員。Majeti，Monje和Mackall是斯坦福生物X，斯坦福母嬰健康研究所和斯坦福癌癥研究所的成員。Majeti和Monje也是斯坦福干細(xì)胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)研究所的成員，Monje是斯坦福大學(xué)吳仔神經(jīng)科學(xué)研究所的成員。Mackall是斯坦福大學(xué)帕克癌癥免疫治療研究所的主任，也是斯坦福癌癥細(xì)胞治療中心的創(chuàng)始主任。

科羅拉多大學(xué)丹佛分校，國(guó)立癌癥研究所，弗吉尼亞大學(xué)，華盛頓大學(xué)，匹茲堡大學(xué)，不列顛哥倫比亞大學(xué)，不列顛哥倫比亞省癌癥研究中心，不列顛哥倫比亞省癌癥機(jī)構(gòu)，MacroGenics Inc的研究人員費(fèi)城兒童醫(yī)院和賓夕法尼亞大學(xué)也為這項(xiàng)研究做出了貢獻(xiàn)。

Mackall和其他機(jī)構(gòu)的一些共同作者持有關(guān)于B7-H3 CAR-T細(xì)胞用于癌癥免疫療法以及抗B7-H3抗體和單鏈可變片段的專利。Mackall是Lyell Immunopharma的創(chuàng)始人并持有其股權(quán)。

該研究由國(guó)家癌癥研究所，肉瘤研究合作研究聯(lián)盟，車(chē)輪現(xiàn)代希望，圣巴爾德里克基金會(huì)和Stand Up 2 Cancer資助。

斯坦福大學(xué)的兒科和醫(yī)學(xué)系也支持這項(xiàng)工作。