了解 tau 蛋白在阿爾茨海默病 (AD) 中的作用已經(jīng)導(dǎo)致了診斷它的新方法以及目前正在臨床試驗(yàn)中治療它的藥物的創(chuàng)造。
微管相關(guān)蛋白 tau(MAPT) 的錯(cuò)誤折疊和聚集是 AD 的核心特征。當(dāng)神經(jīng)元生病時(shí)，它們會(huì)表現(xiàn)出特征性的變化，例如由錯(cuò)誤折疊的 tau蛋白組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的積累。tau 的積累與AD 患者的認(rèn)知能力下降密切相關(guān)。
然而，神經(jīng)原纖維纏結(jié)只是 AD 病理學(xué)的一部分，科學(xué)家們一直在努力了解神經(jīng)細(xì)胞損傷如何導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)，了解這一點(diǎn)對(duì)于開(kāi)發(fā) AD 的最佳藥物和診斷方法很重要。現(xiàn)在，波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院 (BUSM) 的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新型的分子病理學(xué)，可以在 AD 患者的神經(jīng)細(xì)胞中積累。
“我們發(fā)現(xiàn)，隨著受損神經(jīng)細(xì)胞積累錯(cuò)誤折疊的 tau 蛋白，它們會(huì)在 RNA 上貼上標(biāo)簽，RNA 是編碼蛋白質(zhì)的遺傳物質(zhì)。被稱(chēng)為 N6 -甲基腺苷 (m6A)的標(biāo)記 RNA 的數(shù)量增加了大約 4 -在疾病過(guò)程中倍增，”通訊作者、BUSM 藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)教授 Benjamin Wolozin 醫(yī)學(xué)博士解釋說(shuō)。
Wolozin 和他的團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步表明，抑制 RNA 標(biāo)記途徑可以防止與錯(cuò)誤折疊 tau 積累相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞損傷(神經(jīng))。這一重要結(jié)果提出了阻斷 RNA 標(biāo)記途徑可能提供一種治療 AD 的新方法的可能性。
Wolozin 和他的研究人員隨后繼續(xù)研究為什么這些 RNA 標(biāo)簽會(huì)隨著疾病而積累。該小組使用光遺傳學(xué)(將光敏蛋白質(zhì)的基因引入特定類(lèi)型的腦細(xì)胞，以便使用光信號(hào)精確監(jiān)測(cè)和控制它們的活動(dòng))結(jié)合蛋白質(zhì)分析發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤折疊的 tau 特異性結(jié)合具有這些標(biāo)簽的 RNA 和在另一種稱(chēng)為 HNRNPA2B1 的 RNA 結(jié)合蛋白(它也與一種稱(chēng)為肌萎縮側(cè)索硬化癥的腦部有關(guān))的幫助下做到這一點(diǎn)。
Wolozin 表明錯(cuò)誤折疊的 tau 或 HNRNPA2B1 的結(jié)合是整個(gè)復(fù)合物發(fā)揮生物學(xué)作用所必需的;從基因上降低任一物種都會(huì)阻止神經(jīng)，并減少累積的標(biāo)記 RNA 的數(shù)量。該團(tuán)隊(duì)假設(shè)這種復(fù)合物旨在對(duì)傷害做出反應(yīng)，但在 AD 中，這種反應(yīng)變得過(guò)度活躍、持續(xù)，因此是有害的。
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