2021 年 10 月 18 日，紐約——路德維希癌癥研究中心的一項研究已經(jīng)確定并臨床前驗證了乳腺癌腦轉移的聯(lián)合治療，這是一種常見且通常致命的惡性腫瘤表現(xiàn)。最新一期的《自然癌癥》報道了這種聯(lián)合療法，靶向腫瘤相關巨噬細胞和小膠質細胞 (TAM)，這是在腦轉移瘤中發(fā)現(xiàn)的免疫細胞，癌細胞可以操縱這些細胞來支持它們的生長和存活。
該研究由 Ludwig Lausanne 的 Johanna Joyce 和 Florian Klemm 以及位于法蘭克福的 Georg-Speyer-Haus 腫瘤生物學和實驗治療研究所的 Lisa Sevenich 領導，還描述了 TAM 靶向治療如何抑制一種名為 CSF1R 的信號蛋白。最初是有效的，但最終會在免疫細胞中培養(yǎng)一種適應性抵抗機制。該機制與 TAM 中的替代信號通路相關，該通路以一種名為 CSF2 的分泌蛋白因子和一種有助于傳遞其信號的蛋白質 STAT5 為中心，通過促進炎癥和傷口修復相關基因的表達來恢復腫瘤生長。研究人員表明，在抑制 CSF1R 的同時阻斷這一信號通路可顯著延長小鼠乳腺癌腦轉移模型的生存期。
洛桑路德維希癌癥研究所成員喬伊斯說：“對腦轉移的有效治療存在緊迫的、未滿足的需求。”“目前的療法可以緩解這些腫瘤的一些副作用，但它們并不能明顯延長患者的生命。我們的研究確定了一種合理設計的聯(lián)合療法，它可以產(chǎn)生抗癌免疫反應，同時破壞一種抵抗機制，我們現(xiàn)在已經(jīng)證明，這種機制可以響應初始療法 CSF1R 抑制而發(fā)展。”
喬伊斯實驗室之前曾使用 CSF1R 抑制劑探索了與原發(fā)性腦腫瘤(特別是神經(jīng)膠質瘤)相關的 TAM 的靶向，其活性對細胞至關重要。這些研究表明，在這些腫瘤的臨床前小鼠模型中，CSF1R 抑制顯著延長了生存期。值得注意的是，喬伊斯的團隊發(fā)現(xiàn)，在這些小鼠模型中，這種治療并沒有導致 TAM 死亡，而是導致它們“再教育”成為抗腫瘤免疫劑。Joyce 實驗室在其臨床前研究中使用的相同 CSF1R 抑制劑(BLZ945)目前正在一項早期臨床研究中進行評估，該研究針對一系列實體瘤(包括膠質母細胞瘤)患者進行。(報告的中期結果在 AACR 年會上表明了一些有希望的功效，包括與抗 PD1 阻斷聯(lián)合使用。)
Joyce、Klemm、Sevenich 及其同事想檢查 CSF1R 抑制劑是否會對乳腺癌腦轉移中的 TAM 產(chǎn)生類似的影響，并從臨床前研究中獲得關于治療如何在患者中長期發(fā)揮作用的關鍵見解.
他們在Nature Cancer出版物中報告說，用 CSF1R 抑制劑 BLZ945 進行治療，最初減少了乳腺癌腦轉移的建立，使它們的生長停滯了數(shù)周，并在小鼠模型中誘導了已建立的腦腫瘤的一些消退。然而，CSF1R 抑制導致除一部分 TAM 外的所有 TAM 被殺死，而不是將它們再教育為有效的抗腫瘤免疫團，就像在膠質瘤中發(fā)生的那樣。從長遠來看，這種治療還會引發(fā) TAM 的適應性變化，從而引發(fā)炎癥并導致腦轉移瘤周圍的神經(jīng)組織受損。
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