澳大利亞研究人員發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)，可以保護(hù)腎臟免受癌癥治療引起的“旁觀者”的傷害。在實(shí)驗(yàn)室模型中，需要一種稱(chēng)為BCL-XL的“細(xì)胞存活蛋白”來(lái)維持腎臟細(xì)胞在化療或放療中的存活和功能。腎臟損傷是這些廣泛使用的癌癥療法的常見(jiàn)副作用。這一發(fā)現(xiàn)揭示了這種損傷是如何在分子水平上發(fā)生的。
有研究表明，抑制BCL-XL是一種潛在的新的癌癥治療方法，該研究還表明，與基因缺失的BCL-XL相比，BCL-XL抑制劑可以單獨(dú)或與其他癌癥聯(lián)合安全地用于實(shí)驗(yàn)室模型。這項(xiàng)研究由WEHI研究人員柯斯丁布林克曼博士、斯蒂芬妮格拉博博士和安德烈亞斯斯特拉瑟教授領(lǐng)導(dǎo)，今天發(fā)表在《EMBO日?qǐng)?bào)》上。
乍一看
BCL-XL是一種“生存”蛋白，能使細(xì)胞存活，也被確定為抗癌藥物的一個(gè)有前途的靶點(diǎn)。
我們的研究人員發(fā)現(xiàn)，在癌癥治療過(guò)程中，BCL-XL可以保護(hù)腎臟免受“附帶”損害。
BCL-XL是一種無(wú)處不在的“生存”蛋白，存在于許多不同的細(xì)胞類(lèi)型中，但在一系列癌癥中也處于較高水平。十多年前，WEHI和外國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)，BCL-XL是攜氧紅細(xì)胞和血小板的重要生存因子，對(duì)血液凝固至關(guān)重要。然而，Grab博士說(shuō)，BCL-XL在其他成體細(xì)胞中的重要性尚未得到研究。
Grabow博士說(shuō)：“為了解決這個(gè)問(wèn)題，我們開(kāi)發(fā)了一個(gè)新的實(shí)驗(yàn)室模型，在這個(gè)模型中，BCL-XL蛋白從除血細(xì)胞之外的所有細(xì)胞中被永久去除?！?
布林克曼博士說(shuō)，研究小組使用這種策略來(lái)探索BCL-XL是否能幫助細(xì)胞承受特別緊張的事件——暴露于化療或放療。
我們發(fā)現(xiàn)，如果沒(méi)有BCL-XL，腎臟細(xì)胞非常容易受到化療和放療的影響。健康的腎臟可以通過(guò)釋放一種叫做促紅細(xì)胞生成素(EPO)的激素來(lái)清除體內(nèi)的廢物，產(chǎn)生尿液，維持健康的紅細(xì)胞。如果沒(méi)有BCL-XL，腎臟將無(wú)法執(zhí)行這些重要的功能。"
“腎損害是抗癌治療的常見(jiàn)副作用。我們的發(fā)現(xiàn)首次強(qiáng)調(diào)了BCL-XL在保護(hù)腎臟免受損傷方面的作用，這可能會(huì)帶來(lái)更好的方法來(lái)減輕接受癌癥治療的人的這種副作用，”她說(shuō)。"
靶向BCL-XL治療癌癥
癌細(xì)胞通過(guò)高水平的存活蛋白(如BCL-XL)在我們體內(nèi)存活。一種新的抑制特定生存素的BH3模擬藥物在臨床試驗(yàn)中顯示出巨大的希望。Strasser教授說(shuō)，由于在許多癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了高含量的BCL-XL，人們對(duì)這種蛋白作為新型抗癌藥物的潛在靶點(diǎn)產(chǎn)生了興趣。
“不幸的是，早期研究表明，應(yīng)用BCL-XL抑制劑會(huì)導(dǎo)致血小板減少和嚴(yán)重的副作用。為了避免這種情況，只有不足以有效殺死癌癥的藥物細(xì)胞才能單獨(dú)使用，”他說(shuō)。
研究團(tuán)隊(duì)研究了短期抑制BCL-XL是否可以安全地與其他抗癌藥物聯(lián)合使用——希望通過(guò)抑制BCL-XL可以使癌細(xì)胞對(duì)化療或放療更加敏感。
Strasser教授說(shuō)：“由于我們已經(jīng)看到BCL-XL的永久消除使腎臟細(xì)胞變得脆弱，我們預(yù)測(cè)如果在實(shí)驗(yàn)室模型中BCL-XL僅被短期抑制，就會(huì)發(fā)生這種情況?！?
“我們非常高興地發(fā)現(xiàn)，抑制BCL-XL的研究化合物可以單獨(dú)使用、低劑量使用，甚至與普通化療或放療聯(lián)合使用，沒(méi)有任何腎臟損傷跡象或其他不良副作用。
Strasser教授說(shuō)：“這表明，在臨床試驗(yàn)中使用抑制BCL-XL的候選藥物治療癌癥的方法可能是一種安全的方法，即使與標(biāo)準(zhǔn)癌癥治療方法結(jié)合使用也是如此?！?
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