由醫(yī)生領(lǐng)導(dǎo)的研究小組。VIB-威根炎癥研究中心結(jié)構(gòu)生物學(xué)部的肯尼斯維斯特萊特揭示了ATP檸檬酸裂解酶(ACLY)的三維結(jié)構(gòu)和分子機(jī)制。這是一種中樞代謝酶——一種加速化學(xué)反應(yīng)的蛋白質(zhì)——對(duì)人類肝臟中脂肪酸和膽固醇的產(chǎn)生非常重要。這些報(bào)道的發(fā)現(xiàn)可能有助于在代謝性疾病如癌癥和動(dòng)脈粥樣硬化中靶向ACLY。ACLY的結(jié)構(gòu)也揭示了一種重要的進(jìn)化關(guān)系，從根本上改變了我們對(duì)細(xì)胞呼吸起源的認(rèn)識(shí)。
生命王國中的所有生物都嚴(yán)重依賴一種叫做乙酰輔酶a的分子，這種分子可以促進(jìn)細(xì)胞中基本的生化過程，如脂肪酸和膽固醇的產(chǎn)生。然而，乙酰輔酶a并不總是容易獲得的。為了生產(chǎn)它，酶三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶(ACLY)需要啟動(dòng)一系列涉及檸檬酸鹽和輔酶a等其他分子的化學(xué)反應(yīng)，這使得ACLY成為細(xì)胞生產(chǎn)脂肪酸和膽固醇的關(guān)鍵成分。我們對(duì)人類飲食的看法是臭名昭著的，但它是生命和細(xì)胞完整性的重要分子。然而，盡管對(duì)ACLY驅(qū)動(dòng)的生物合成循環(huán)及其在生理學(xué)和疾病的許多方面的重要性進(jìn)行了幾十年的研究，
目前，由VIB-威根炎癥研究中心Savvas Savvides教授協(xié)調(diào)的研究小組Kenneth維斯特萊特博士領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究在理解ACLY及其調(diào)節(jié)反應(yīng)方面取得了很大進(jìn)展。由于酶的大小和模塊化性質(zhì)，了解更多關(guān)于ACLY的知識(shí)總是非常具有挑戰(zhàn)性。通過采用全面的結(jié)構(gòu)方法，并受益于與來自EMBL(德國漢堡)和ISB-CNRS(法國格勒諾布爾)的團(tuán)隊(duì)的卓有成效的合作，VIB研究人員可以確定包括人類在內(nèi)的不同生命領(lǐng)域的高分辨率ACLY酶結(jié)構(gòu)。這種國際合作對(duì)于開創(chuàng)性研究仍然至關(guān)重要。用薩維瓦斯薩維德斯教授的話說
報(bào)道的結(jié)構(gòu)快照顯示，作為導(dǎo)致乙酰輔酶a形成的多步反應(yīng)機(jī)制的一部分，ACLY可以采用不同的結(jié)構(gòu)狀態(tài)，此外，研究人員還對(duì)檸檬酸合酶進(jìn)行了新的進(jìn)化發(fā)現(xiàn)，檸檬酸合酶是第一個(gè)氧化克雷布斯循環(huán)的酶。這個(gè)循環(huán)負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)能量單位的產(chǎn)生，是地球上最基本的生化途徑之一。研究小組發(fā)現(xiàn)，檸檬酸合酶是從祖先的檸檬酸基-輔酶a裂解酶模塊進(jìn)化而來的，該模塊在多種細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了反向的克雷布斯循環(huán)。這種分子轉(zhuǎn)化——從檸檬酰基輔酶a裂解酶到檸檬酸合成酶——標(biāo)志著地球代謝進(jìn)化的關(guān)鍵一步，表明逆克雷布斯循環(huán)早于氧化克雷布斯循環(huán)。這是一個(gè)重要的進(jìn)化觀點(diǎn)，幾十年來一直困擾著科學(xué)家。肯尼斯維斯特萊特博士解釋說：“我們對(duì)ACLY作為一種中樞代謝酶的機(jī)制和進(jìn)化的探索有望重塑我們對(duì)生物化學(xué)的理解，并促進(jìn)人類ACLY的廣泛代謝疾病和癌癥。”
ACLY在人體新陳代謝中的核心作用激發(fā)了它可能的治療相關(guān)性。例如，為了支持腫瘤生長，許多癌細(xì)胞表現(xiàn)出脂肪酸產(chǎn)量增加，這取決于ACLY。事實(shí)上，在乳腺癌和肺癌中，觀察到ACLY活性增加。此外，肝臟中的ACLY是代謝紊亂的治療目標(biāo)，其特征是血液甘油三酯和膽固醇水平高。目前，最先進(jìn)的ACLY靶向藥物是bempedoic acid，它被臨床評(píng)估為一種有前途的治療方法，可降低與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的低密度脂蛋白膽固醇(LDL膽固醇，“不健康”型)。醫(yī)生
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