Roquin 如何控制免疫細(xì)胞的活性

慕尼黑路德維希馬克西米利安大學(xué) (LMU) 的免疫學(xué)家發(fā)現(xiàn)了 Roquin-1 中的突變?nèi)绾斡|發(fā)自身免疫，但也可以提高身體對(duì)抗癌細(xì)胞的能力。

對(duì)于紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，機(jī)體的不同部位會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的炎癥。該免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地識(shí)別人體本身的結(jié)構(gòu)為外來(lái)和他們的攻擊。此類疾病有多種誘因，只有少數(shù)已知的單個(gè)基因突變會(huì)導(dǎo)致自身免疫。其中包括編碼 Roquin-1 的基因。所謂的 sanroque 突變會(huì)在小鼠中誘發(fā)狼瘡樣綜合征。

“這些突變教會(huì)我們我們的身體如何保護(hù)自己免受免疫系統(tǒng)的自身攻擊性反應(yīng)，”LMU 免疫學(xué)研究所和 Helmholtz Zentrum München 分子免疫調(diào)節(jié)研究組的研究員 Vigo Heissmeyer 教授解釋說(shuō)。通過(guò)功能研究和小鼠模型，他和他的團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在已經(jīng)展示了單個(gè)氨基酸的交換——例如 Roquin-1 中的 sanroque 突變——如何導(dǎo)致更強(qiáng)的自身免疫。“我們認(rèn)為我們已經(jīng)找到了一種控制自身免疫的目標(biāo)結(jié)構(gòu)，它甚至可能適用于增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)，”Heissmeyer 說(shuō)，概述了他的團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)的主要結(jié)果。

Roquin 控制免疫過(guò)程

他與 Helmholtz Zentrum München 和 LMU 的同事一起，先前闡明了 Roquin-1 的分子功能。該蛋白質(zhì)通過(guò)調(diào)節(jié)基因表達(dá)來(lái)控制 T 細(xì)胞的激活和分化，從而在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。有趣的是，有人提出 Regnase-1 蛋白以同樣的方式工作。“我們之前不明白的是，為什么 Roquin-1 sanroque 突變中的氨基酸交換會(huì)導(dǎo)致與編碼 Regnase-1 的基因丟失非常相似的自身免疫形式，”Heissmeyer 說(shuō)。

該研究小組現(xiàn)在已經(jīng)能夠證明 Roquin-1 直接與 Regnase-1 蛋白結(jié)合，從而有效地控制某些基因的表達(dá)。令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)參與這種結(jié)合的氨基酸在空間上與在 sanroque 突變體中改變的氨基酸非常接近。這表明它們代表了一個(gè)擴(kuò)展的結(jié)合位點(diǎn)。在小鼠中編碼 Roquin-1 的基因中，研究人員成功地使用 CRISPR-Cas 技術(shù)將參與與 Regnase-1 結(jié)合的單個(gè)氨基酸替換為其他特定氨基酸.在蛋白質(zhì)生物合成過(guò)程中，這產(chǎn)生了與 Regnase-1 相互作用弱得多的 Roquin-1 蛋白質(zhì)。這些新的突變導(dǎo)致了嚙齒動(dòng)物的自身免疫。“我們的數(shù)據(jù)表明，Roquin-1 與 Regnase-1 的物理相互作用對(duì)于控制免疫細(xì)胞的活性至關(guān)重要，”LMU 科學(xué)家總結(jié)道。

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