自 COVID 大流行開始以來，全球已接種了超過 120 億劑 mRNA 疫苗，挽救了數(shù)百萬人的生命。但迄今為止，針對其他疾病的基于 RNA 的療法已被證明更具挑戰(zhàn)性。mRNA 疫苗引起的全身免疫反應(yīng)對于抵御入侵的病原體非常有效，但許多其他情況只會影響單一器官或細(xì)胞類型。對 RNA 分子進(jìn)行工程設(shè)計，使其僅在發(fā)現(xiàn)自身處于合適的條件下時才激活其治療有效載荷，這是下一代“智能”基于 RNA 的療法的關(guān)鍵。
據(jù)Nature Communications報道，哈佛大學(xué)威斯研究所和麻省理工學(xué)院的研究人員創(chuàng)建的一個新系統(tǒng)可能有助于釋放這種潛力。該團隊在 Wyss 核心教員 Jim Collins 博士的實驗室工作，開發(fā)了一種新型 RNA 感知和響應(yīng)電路，他們稱之為通過 ADAR 或 DART VADAR 檢測和放大 RNA 觸發(fā)器。利用在人體內(nèi)編輯 RNA 的酶，DART VADAR 使研究人員能夠輕松設(shè)計電路，觸發(fā)傳遞的遺傳有效載荷的翻譯，以響應(yīng)疾病和/或細(xì)胞類型的特定分子標(biāo)記的存在。這種能力拓寬了基于 RNA 的療法可以解決的病癥范圍，并能夠開發(fā)針對各種疾病的高度特異性療法。
“我特別興奮的是，我們的 DART VADAR 系統(tǒng)是一種臨床相關(guān)的、緊湊的基于 RNA 的電路，它使人們能夠以高度可編程的方式將治療定向到特定細(xì)胞類型和處于特定狀態(tài)的細(xì)胞，從而最大限度地減少脫靶效應(yīng)”柯林斯說，他也是麻省理工學(xué)院醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)的 Termeer 教授。
從觸發(fā)到翻譯再到治療
柯林斯實驗室長期以來一直對尋找控制細(xì)胞中 RNA 翻譯的方法感興趣，并開發(fā)了幾種方法，包括 eToeholds，允許它們僅在特定“觸發(fā)”分子存在的情況下啟動翻譯。但是為每一個新的觸發(fā)器設(shè)計一個新的分子結(jié)構(gòu)的過程是繁瑣和復(fù)雜的。“我們的技術(shù)源于這樣一種想法，即我們可以解耦響應(yīng)性 RNA 傳感器的元素——傳感、驅(qū)動等——;因此為新目標(biāo)設(shè)計電路要容易得多。理想情況下，我們希望能夠在不改變負(fù)載的情況下改變有效載荷。每次都修改傳感器元件。”
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