圣裘德兒童研究醫(yī)院的免疫學(xué)家發(fā)現(xiàn)了被稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞是如何“耗盡”的——無法完成攻擊癌細(xì)胞或病毒等入侵者的工作。這一發(fā)現(xiàn)很重要，因為接受癌癥免疫治療的患者通常沒有反應(yīng)或經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā)，并且已經(jīng)表明這些挑戰(zhàn)可能是由于T細(xì)胞的耗竭。在研究病毒感染或腫瘤的臨床前模型系統(tǒng)中，研究人員發(fā)現(xiàn)已經(jīng)使用的化療藥物可以逆轉(zhuǎn)疲勞。
研究人員表示，這項研究的結(jié)果為更強(qiáng)大和持久的免疫療法提供了新的途徑，并為免疫系統(tǒng)提供了免疫療法。例如，艾滋病毒可以控制免疫系統(tǒng)來殺死病毒。
在Cell 6月29日發(fā)表的一篇論文中，圣裘德大學(xué)免疫系助理成員本揚(yáng)布拉德博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員報告了一項研究結(jié)果，該結(jié)果解釋了一種被稱為免疫檢查點(diǎn)的封鎖在免疫治療中失敗。在這種治療中，患者接受一種藥物，并將其釋放到動物的T細(xì)胞上，這樣它就可以殺死病毒感染的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞?？鼓[瘤T細(xì)胞在癌細(xì)胞表面檢測到一種叫做抗原的蛋白質(zhì)，從而引發(fā)攻擊。Youngblood表示，這種免疫療法中的T細(xì)胞衰竭是成功治療的主要障礙。
他說：“T細(xì)胞衰竭的臨床意義非常大，因為當(dāng)一個人帶著腫瘤進(jìn)入診所時，很可能已經(jīng)持續(xù)了幾個月?！八麄儗@種腫瘤有反應(yīng)的T細(xì)胞長時間暴露在腫瘤抗原下。這可能是許多患者免疫治療失敗的原因，因為他們的T細(xì)胞被耗盡或穩(wěn)定抑制?！?
在臨床前研究中，研究人員探索了由病毒感染和腫瘤引起的T細(xì)胞衰竭的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)罪魁禍?zhǔn)资撬^的“表觀遺傳程序”，它抑制了T細(xì)胞對腫瘤抗原的反應(yīng)能力。
表觀遺傳控制是一種分子開關(guān)，可以打開或關(guān)閉基因來控制細(xì)胞。雖然成千上萬個單個基因的基因組就像存儲在計算機(jī)磁盤上的數(shù)據(jù)，但表觀基因組就像一組控制如何讀取存儲數(shù)據(jù)的計算機(jī)程序。
在他們的實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)耗盡程序被傳遞給了連續(xù)幾代的T細(xì)胞。具體來說，他們發(fā)現(xiàn)表觀遺傳程序涉及一個叫做脫氧核糖核酸甲基化的過程，這是一個關(guān)鍵的表觀遺傳開關(guān)。他們還發(fā)現(xiàn)，即使在T細(xì)胞沒有暴露于觸發(fā)抗原之后，耗竭過程仍然存在。
“我們認(rèn)為應(yīng)該有影響T細(xì)胞生物學(xué)的表觀遺傳變化，但真正令人驚訝的是這些變化對它們生物學(xué)的影響有多大，”Youngblood說。
他和他的同事發(fā)現(xiàn)疲勞過程是T細(xì)胞固有的。這一發(fā)現(xiàn)對免疫療法具有重要意義，在免疫療法中，患者的T細(xì)胞被設(shè)計在體外以增強(qiáng)其抗癌能力，然后被重新引入體內(nèi)。
Youngblood說：“現(xiàn)在我們已經(jīng)證明了這是T細(xì)胞的一個內(nèi)在特征，這意味著你可以拔出T細(xì)胞，對其進(jìn)行治療，并重新引入它們來攻擊癌癥?！斑@樣，就可以限制對患者的毒性?！?
研究人員發(fā)現(xiàn)，用廣泛使用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1治療T細(xì)胞并不能消除表觀遺傳衰竭的發(fā)現(xiàn)?！斑@一發(fā)現(xiàn)表明，至少對于這種特殊療法來說，治療效果可能天生短暫，容易復(fù)發(fā)，”Youngblood說。
然而，當(dāng)研究人員用化療藥物地西他濱治療患有腫瘤的小鼠時，它們的T細(xì)胞顯示出增強(qiáng)的特征。西他濱用于防止表觀遺傳DNA甲基化斷開。
“我們發(fā)現(xiàn)這種治療可以逆轉(zhuǎn)疲勞，”揚(yáng)布拉德說。“當(dāng)我們用PD-1治療小鼠時，它們的T細(xì)胞增殖活躍，具有再生T細(xì)胞的特性。”研究人員發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)的T細(xì)胞增殖與顯著控制腫瘤生長相結(jié)合。結(jié)果表明，表觀遺傳重編程和免疫檢查點(diǎn)阻斷相結(jié)合可以提高治療效果。
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