今天發(fā)表在《基因與發(fā)展》雜志上的一項(xiàng)新研究揭示了一種基因，該基因通常會(huì)抑制腫瘤的形成，但在急性早幼粒細(xì)胞白血病 (APL) 發(fā)作時(shí)會(huì)被重新編程，這是一種侵襲性血癌，導(dǎo)致 5-15%所有類型的白血病。
這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)在癌癥形成的早期階段促進(jìn)基因表達(dá)的藥物鋪平了道路，在疾病變得無法控制之前攔截了它。
APL 的發(fā)生是由于染色體易位，其中染色體斷裂并且它的一部分重新連接到不同的染色體。在 APL 中，這導(dǎo)致早幼粒細(xì)胞白血病 (PML) 和視黃酸受體α (RARα) 基因之間的基因融合事件。以前健康的干細(xì)胞開始表達(dá)一種新的蛋白質(zhì)——PML/RARα——這會(huì)阻止它們的分化。最終，骨髓充滿了稱為早幼粒細(xì)胞的異常白細(xì)胞，導(dǎo)致其他類型的血細(xì)胞短缺并阻止正常的血液生成。
APL 的治療包括全反式維甲酸 (ATRA) 等藥物，可導(dǎo)致 90% 的病例緩解。然而，對(duì)于對(duì)這種治療沒有反應(yīng)的患者以及大部分幾年后復(fù)發(fā)的患者，仍然需要新的治療途徑。
盡管染色體易位在引發(fā)疾病方面很重要，但人們對(duì) PML-RARα 如何改變細(xì)胞的基因組結(jié)構(gòu)知之甚少。位于巴塞羅那的基因組調(diào)控中心 (CRG)、Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) 和位于米蘭的歐洲腫瘤學(xué)研究所的研究人員使用與人類 APL 進(jìn)展密切相關(guān)的小鼠模型來研究細(xì)胞在疾病的發(fā)生和進(jìn)展。
他們發(fā)現(xiàn) PML-RARα 引發(fā)了一系列改變，這些改變導(dǎo)致染色體結(jié)構(gòu)支持的變化和轉(zhuǎn)錄的抑制，以及“打開”或“關(guān)閉”進(jìn)入基因組特定區(qū)域的染色體區(qū)室的變化。
在早期受這些變化影響最大的基因之一是 KLF4，它編碼一種與 DNA 結(jié)合的蛋白質(zhì)，以控制遺傳信息的轉(zhuǎn)錄速率，也稱為轉(zhuǎn)錄因子。在 APL 的進(jìn)展過程中，KLF4 活性被滅活。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞被操縱以過度表達(dá) KLF4 時(shí)，它會(huì)抑制癌細(xì)胞的自我更新特征并逆轉(zhuǎn) PML-RARα 作用引起的影響。
標(biāo)簽：
免責(zé)聲明：本文由用戶上傳，如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系刪除！