一項(xiàng)新的研究表明，使用小分子藥物奈夫拉匹莫德抑制激酶p38α，可能會(huì)改善影響基底前腦膽堿能神經(jīng)元的神經(jīng)退行性疾病患者的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能。衰老期間或路易體 (DLB) 癡呆期間的認(rèn)知能力下降和帕金森病的運(yùn)動(dòng)功能障礙與基底前腦膽堿能神經(jīng)元 (BFCN) 的神經(jīng)變性有關(guān)。
膽堿能神經(jīng)元的長(zhǎng)軸突投影分散在整個(gè)大腦皮層中，容易受到由神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)介導(dǎo)的逆行信號(hào)系統(tǒng)故障的影響，該系統(tǒng)將信息從遠(yuǎn)處突觸連接傳遞回細(xì)胞體。對(duì)于基底前腦中NGF信號(hào)傳導(dǎo)和膽堿能神經(jīng)元神經(jīng)變性的正常功能至關(guān)重要的是稱(chēng)為Rab5的GTP酶，它促進(jìn)內(nèi)吞作用，這是一個(gè)將外部物質(zhì)拉入細(xì)胞的過(guò)程。一種稱(chēng)為p38α的磷酸化酶(激酶)激活Rab5。
EIP Pharma是一家開(kāi)發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病療法的生物制藥公司，與紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家一起測(cè)試了抑制Rab5激酶p38α可以治療與基底前腦膽堿能神經(jīng)元(BFCN)喪失相關(guān)的疾病的假設(shè)。
他們的臨床前和IIa期探索性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的結(jié)果測(cè)試了奈夫拉匹莫德在BFCN變性和輕度至中度路易體癡呆小鼠模型中的安全性和有效性，發(fā)表在Nature Communications上。 “p38α激酶抑制劑奈夫拉莫德治療基底前腦膽堿能變性的臨床前和隨機(jī)臨床評(píng)估".奈夫拉莫德是一種口服小分子p38α抑制劑，可滲透到大腦中，基本上放大神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的釋放。
該研究的資深作者，紐約奧蘭治堡Nathan S. Kline精神病學(xué)研究所癡呆研究中心主任Ralph Nixon博士說(shuō)：“研究結(jié)果表明，neflamapimod似乎代表了治療基底前腦膽堿能系統(tǒng)變性的科學(xué)突破，這是一系列神經(jīng)退行性疾病藥物開(kāi)發(fā)的長(zhǎng)期目標(biāo)。
用奈夫拉匹莫德處理的小鼠模型顯示Rab5活性降低，這逆轉(zhuǎn)了BFCN中的神經(jīng)退行性過(guò)程。為期16周的雙盲RCT(臨床試驗(yàn)注冊(cè)#：NCT04001517 / EudraCT #2019-001566-15)納入了91例接受背景膽堿酯酶抑制劑治療的路易體癡呆患者。如果體重低于40公斤，參與者每天兩次口服80毫克奈夫拉莫德或安慰劑膠囊，如果體重更多，則每天服用三次。
作者報(bào)告說(shuō)，奈夫拉匹莫德不影響認(rèn)知測(cè)試電池的性能 - 這是RCT的主要終點(diǎn)。然而，受試者在RCT的次要終點(diǎn)方面表現(xiàn)出改善，包括功能活動(dòng)性的測(cè)量和癡呆評(píng)定量表。這些改進(jìn)與對(duì)BFCN功能的影響一致。研究人員還表明，該藥物是安全且耐受性良好的。由于與藥物相關(guān)的副作用，沒(méi)有參與者必須停止治療。
作者得出結(jié)論：“結(jié)合臨床前和臨床觀察結(jié)果，為基于Rab5的膽堿能變性致病模型的有效性提供了信息，并為奈夫拉匹莫德在DLB中的驗(yàn)證性臨床評(píng)估提供了基礎(chǔ)。
奈夫拉匹莫德已被FDA授予快速通道狀態(tài)作為DLB的治療方法。EIP Pharma計(jì)劃啟動(dòng)奈夫拉匹莫德用于路易體癡呆患者的驗(yàn)證性IIb期臨床試驗(yàn)。
“我們堅(jiān)信neflamapimod在治療神經(jīng)退行性疾病方面發(fā)揮重要作用的潛力，特別是在DLB中，”EIP Pharma科學(xué)創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官John Alam醫(yī)學(xué)博士說(shuō)。“長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為膽堿能系統(tǒng)在癡呆發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要，而奈夫拉匹莫德的譜非常適合成為像路易體癡呆這樣的疾病的基礎(chǔ)治療方法，在這些疾病中，沒(méi)有批準(zhǔn)的治療方法。
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