一個(gè)由科學(xué)家和制藥合作者組成的國(guó)際團(tuán)隊(duì)在十年內(nèi)取得了突破性的“從工作臺(tái)到床邊”的發(fā)現(xiàn)，他們希望這將推動(dòng)未來(lái)對(duì)阿爾茨海默病患者的治療。
這項(xiàng)研究由格拉斯哥大學(xué)和生物技術(shù)公司 Sosei-Heptares Ltd 進(jìn)行并發(fā)表在Cell 上，首次描述了設(shè)計(jì)一種新分子以選擇性靶向大腦中特定受體蛋白的過(guò)程，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)室臨床前和人體臨床研究表明，這種方法具有創(chuàng)造卓越新藥以改善阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的潛力。
目前沒(méi)有藥物可以阻止或減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。然而，有些藥物可以在早期癡呆癥中恢復(fù)記憶喪失和改善認(rèn)知功能，但這些藥物通常不是很有效，并且伴隨著副作用，可能會(huì)限制其在臨床實(shí)踐中的有效性。
該研究的重點(diǎn)是由 Sosei Heptares 設(shè)計(jì)的新分子，該分子選擇性地靶向大腦中稱為 M1 毒蕈堿乙酰膽堿受體(或 M1 受體，一種 G 蛋白偶聯(lián)受體或 GPCR)的蛋白質(zhì)，眾所周知，該蛋白質(zhì)起著核心作用在記憶和認(rèn)知中。隨后的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究測(cè)試了這樣的假設(shè)，即這些分子將保留認(rèn)知益處并且沒(méi)有劑量限制性副作用。
研究小組密切合作，證明可以利用 M1 受體 3D 結(jié)構(gòu)的詳細(xì)知識(shí)成功設(shè)計(jì)出一種精巧的選擇性調(diào)節(jié)劑，盡管它與其他類型的毒蕈堿受體非常相似。這種方法被稱為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)或 SBDD。
隨后的臨床前研究證實(shí)，設(shè)計(jì)的分子保留了改善記憶的最佳特性，同時(shí)最大限度地減少了與先前針對(duì) M1 受體的嘗試相關(guān)的副作用。
最后，臨床研究表明，與跨越一代傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)方法的項(xiàng)目中的許多非選擇性前輩相比，M1 選擇性臨床候選藥物 HTL9936 在健康志愿者中以有意義的劑量顯示出大大減少的副作用。
這些突破性的結(jié)果證實(shí)了該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的使用受體3D 結(jié)構(gòu)的新方法的假設(shè)和力量，該方法可以應(yīng)用于 M1 受體，為阿爾茨海默病患者創(chuàng)造一種潛在的新藥，并且還具有更廣泛的意義，突出了一種新方法解決與多種疾病相關(guān)的其他 GPCR。
從那以后，Cell論文中描述的方法已被用于設(shè)計(jì)具有卓越特性的其他新分子，用于治療阿爾茨海默病和其他癡呆癥的癥狀，并在臨床前開(kāi)發(fā)中推進(jìn)這些。
格拉斯哥大學(xué)分子藥理學(xué)教授兼新建的高級(jí)研究中心主任 Andrew Tobin 教授說(shuō)：“這是一個(gè)真正的從臨床到床邊的發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)多年的醞釀，我們很高興這與我們?cè)?Sosei Heptares 和其他公司的合作伙伴的非常重要的全球合作產(chǎn)生了一種高度復(fù)雜的藥物設(shè)計(jì)方法，通過(guò)激活大腦內(nèi)的記憶和認(rèn)知中心，為改善阿爾茨海默病的治療提供了巨大的潛力。
“到目前為止，我們對(duì)我們的發(fā)現(xiàn)感到非常鼓舞，并且非常希望這可以為患有這種破壞性疾病的患者帶來(lái)新的治療選擇。”
Sosei Heptares 的首席科學(xué)官 Miles Congreve 博士補(bǔ)充說(shuō)：“我們很高興與 Tobin 教授和其他人合作的這項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性藥物設(shè)計(jì)工作已在如此廣受好評(píng)的期刊上發(fā)表。我們開(kāi)發(fā)的精密 SBDD 技術(shù)是我們 Sosei Heptares 方法的核心，對(duì)于設(shè)計(jì)我們正在通過(guò)臨床前和臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)行的新型優(yōu)質(zhì)藥物分子非常有效，作為治療各種神經(jīng)、免疫和胃腸疾病的潛在新療法。”
Sosei Heptares 執(zhí)行副主席 Malcolm Weir 博士補(bǔ)充說(shuō)：“我們很高興能夠報(bào)告在阿爾茨海默病等認(rèn)知障礙新藥領(lǐng)域取得的這一重要進(jìn)展。它體現(xiàn)了我們應(yīng)用 SBDD 來(lái)創(chuàng)造的核心愿景針對(duì)具有挑戰(zhàn)性的目標(biāo)的新藥，并通過(guò)臨床前和臨床研究來(lái)回答關(guān)鍵的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)問(wèn)題，同時(shí)滿足主要的價(jià)值變化。”
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