緊密盤繞在幾乎每個人體細胞中的 DNA 每天都會遭受來自內部和外部的數(shù)千次侮辱和傷害，這就是為什么人體已經進化出多種修復 DNA 損傷的高效機制的原因。
“我們有完善的機制來修復 DNA 斷裂，當這些機制失效時，我們最終會患上疾病。我們積累了基因組不穩(wěn)定性，積累了突變，許多疾病的發(fā)生是因為細胞無法修復 DNA，”Raul Mostoslavsky 說, MD, Ph.D.，MGH 癌癥中心的科學聯(lián)合主任和哈佛醫(yī)學院的 Laurel Schwartz 腫瘤學(醫(yī)學)教授。
DNA 損傷修復是一把雙刃劍：當它出錯時，可能會導致癌癥和退行性運動障礙等疾病，但它也可以被用來治療多種形式的癌癥，使用干擾 DNA 自我修復能力的藥物，從而導致癌細胞停止復制并死亡。
以前對 DNA 修復機制的研究是使用生物化學家開發(fā)的用于純化蛋白質的系統(tǒng)進行的，但這些系統(tǒng)的產量或“吞吐量”相對較低，Mostoslavsky 解釋說。
“我們決定開發(fā)一種高通量檢測方法，試圖以更公正的方式識別修復因子。我們最終開發(fā)了一種獨特的基于顯微鏡的自動系統(tǒng)來產生 DNA 損傷并收集這些類型的蛋白質的信息。損害，”他說。
與馬德里國家癌癥研究中心以及美國、加拿大和中國其他中心的共同研究人員一起，Mostoslavsky 及其在 MGH 和哈佛大學的同事開發(fā)了一種高度敏感的方法，用于可視化工作中的 DNA 修復機制。使用這項技術，他們已經確定了九種參與 DNA 修復的新蛋白質，這一發(fā)現(xiàn)可以幫助研究人員開發(fā)新的抗癌藥物，以及提高現(xiàn)有療法有效性的方法。
他們在《細胞報告》雜志上描述了他們的技術——高通量顯微鏡和機器學習的結合。
研究人員首先開發(fā)了一種高通量顯微鏡測試來分析蛋白質是如何被雙鏈 DNA 斷裂吸引或排除的。通過這個系統(tǒng)，他們生成了一個包含 384 個大部分未知因子的文庫，并且能夠確定當 DNA 損傷發(fā)生時，哪些蛋白質會被激活。
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