得益于科學(xué)家使用強(qiáng)大顯微鏡技術(shù)的革命，在過去的12個(gè)月里，蛋白質(zhì)在理解基于淀粉樣蛋白的疾病(如阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病和帕金森氏病)方面邁出了重要的一步。高倍顯微鏡使用電子而不是光來“看到”置于其下的樣品的實(shí)際形狀，而接近原子水平的細(xì)節(jié)直到最近才被英國科學(xué)家所接受。
英國在低溫電子顯微鏡上投入了大量資金來改變游戲規(guī)則，但英國大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)中仍有不到25種數(shù)百萬英鎊的儀器。利茲大學(xué)的兩個(gè)工具，由大學(xué)本身和韋爾科姆資助，是英格蘭北部唯一類似的工具。它們已經(jīng)證明了它們作為科學(xué)家在一些研究項(xiàng)目中使用它們的關(guān)鍵工具的價(jià)值，但它們剛剛?cè)〉昧俗畲蟮某晒Γ航沂玖说矸蹣拥鞍椎慕Y(jié)構(gòu)——體內(nèi)異常蛋白質(zhì)的積累，這將導(dǎo)致疾病。
世界上研究這類蛋白質(zhì)的優(yōu)質(zhì)圖像和結(jié)構(gòu)不到10種，因此利茲的研究為科學(xué)家理解蛋白質(zhì)如何形成聚集體以及它們?nèi)绾未俪傻矸蹣拥鞍准膊∽龀隽司薮筘暙I(xiàn)。利茲科學(xué)家展示的蛋白質(zhì)聚集體的圖像和三維結(jié)構(gòu)——長而扭曲的纖維的形成——已經(jīng)發(fā)表在《自然通訊》雜志上。所涉及的蛋白質(zhì)-2-微球蛋白-通常參與健康的免疫系統(tǒng)，但在長期透析的人群中，它可以組裝成引起疼痛的淀粉樣纖維。當(dāng)它們生活在人類關(guān)節(jié)中時(shí)，它們可能會(huì)導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎。
預(yù)計(jì)這些研究成果將被國際藥物制造商和研究團(tuán)體使用，他們努力為所有類型的淀粉樣蛋白疾病提供治療。阿斯特伯里大學(xué)結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)中心的賈芳拉德福德法默茲奇教授、FRS教授和尼爾蘭森教授領(lǐng)導(dǎo)了為期五年的蛋白質(zhì)纖維成像項(xiàng)目，并展示了他們的三維結(jié)構(gòu)。
這一對得到了利茲同事的支持，喬希博德曼當(dāng)時(shí)是生物化學(xué)專業(yè)的本科生。這項(xiàng)研究還涉及與麻省理工學(xué)院的鮑勃格里芬教授的長期合作，他專門研究另一種先進(jìn)的生物分析方法——固態(tài)核磁共振。拉德福德教授說：“自從第一臺(tái)電子顯微鏡拍攝淀粉樣蛋白照片以來的60年里，由于低溫電子顯微鏡的現(xiàn)代進(jìn)步，科學(xué)家們已經(jīng)從使用模糊的低分辨率圖像發(fā)展到清晰的3D圖像和我們剃刀的結(jié)構(gòu)。
“現(xiàn)在我們已經(jīng)確切地知道了每個(gè)扭結(jié)點(diǎn)和蛋白質(zhì)點(diǎn)的位置，我們可能能夠開發(fā)出能緊緊鎖住它或破壞它的化合物，并找出纖維是如何導(dǎo)致疾病的。這相當(dāng)于試圖把兩個(gè)氣球粘在一起，讓兩個(gè)齒輪完美地相互轉(zhuǎn)動(dòng)。她補(bǔ)充說：“我們使用低溫電子顯微鏡不僅揭示了淀粉樣蛋白的形狀和結(jié)構(gòu)，還展示了它們是如何相互交織的，比如繩索中的支架，從而形成更大的成分。知道如何處理它們是非常重要的。"
Ranson教授說：“直到大約一年前，科學(xué)家們還不知道這個(gè)結(jié)構(gòu)看起來或多或少像一個(gè)梯子，但現(xiàn)在我們已經(jīng)證明，它比那個(gè)復(fù)雜得多。現(xiàn)在我們開始看到不同的蛋白質(zhì)是如何折疊成不同的形狀，以及它們是如何隨著引起的每種疾病而變化的?！蔽覀儼l(fā)現(xiàn)的額外細(xì)節(jié)意味著我們可以開始了解這些蛋白質(zhì)的致病性。
他補(bǔ)充道：“淀粉樣纖維也具有鋼鐵般的強(qiáng)度，現(xiàn)在我們知道了它們的結(jié)構(gòu)。我們也許能夠通過它們的結(jié)構(gòu)制造新的生物材料。這是低溫電子顯微鏡可以補(bǔ)充的一個(gè)很好的例子。好處?！绷私饫澭芯咳藛T提供的詳細(xì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，并測量不同類型的淀粉樣和不同患者之間的差異，也可以使醫(yī)生證明誰的風(fēng)險(xiǎn)最大，這意味著治療可以針對最需要的人。
科學(xué)界的下一步是開始識(shí)別和開發(fā)抑制劑——能夠控制蛋白質(zhì)組裝成淀粉樣蛋白的化合物。拉德福德教授從韋爾科姆獲得了近200萬英鎊來實(shí)施這一發(fā)展階段。在將藥物推向市場之前，仍需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室測試、臨床試驗(yàn)、監(jiān)管部門的批準(zhǔn)以及藥物開發(fā)商的參與，但在圖像清晰度和對淀粉樣蛋白折疊結(jié)構(gòu)的理解方面取得的重大進(jìn)展標(biāo)志著一個(gè)重大飛躍。
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