現(xiàn)有化合物有望減少亨廷頓舞蹈癥的進展

目前還沒有治療方法可以阻止亨廷頓氏病(HD)的進展，HD是一種致命的遺傳性疾病，會慢慢剝奪患者的身心能力。現(xiàn)在，加州大學圣地亞哥醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)，先前測試的糖尿病現(xiàn)有化合物為緩解HD及其癥狀提供了希望。

這項研究發(fā)表在2015年12月7日的在線雜志《自然醫(yī)學》上。

“我們對這種化合物的臨床前試驗(KD3010)感到非常興奮，”加州大學圣地亞哥醫(yī)學院兒科、細胞和分子醫(yī)學及神經(jīng)科學教授Albert La Spada醫(yī)學博士說?！八芨纳七\動功能，降低亨廷頓氏病小鼠模型中的神經(jīng)和存活率，并降低人類HD干細胞產(chǎn)生的神經(jīng)元毒性?！?

根據(jù)La Spada的說法，這些研究的結果特別值得注意，因為2006年由一家現(xiàn)已倒閉的生物技術公司進行的Ib期糖尿病臨床試驗的參與者對這種藥物耐受性良好。

“我們在臨床試驗中使用了FDA批準用于人類的藥物。沒有產(chǎn)生任何明顯的副作用。這意味著它具有良好的安全性，因此它很可能比化合物更快地進入亨廷頓氏病患者體內(nèi)。這項測試還沒有在人體上測試過。這一點非常重要，因為現(xiàn)在只有零可以改變這種破壞性疾病的進展?！?

La Spada發(fā)現(xiàn)，這種藥物在HD中的潛力是基于十多年來對該疾病潛在分子病理學的研究。大部分工作集中在錯誤折疊的蛋白質(zhì)上，這種蛋白質(zhì)被認為是HD和其他神經(jīng)退行性疾病的罪魁禍首。

在HD中，亨廷頓蛋白(htt)基因的遺傳突變導致部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞中錯誤折疊的htt蛋白堆積，從而導致不自覺的運動控制、認知能力下降和心理問題的進行性惡化。大約3萬美國人患有HD，超過20萬人有遺傳這種疾病的風險。

加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院兒科遺傳系主任拉斯帕達目前正在與其他HD研究人員就臨床試驗設計進行談判，希望在18個月內(nèi)進行KD3010試驗。

多年來，La Spada和他的實驗室一直試圖闡明突變型htt基因觸發(fā)的細胞步驟，希望能充分理解基因突變是如何導致HD腦中神經(jīng)細胞逐漸分解的。

在2006年的一項重大發(fā)現(xiàn)中，La Spada等人發(fā)現(xiàn)突變的htt基因會干擾PGC-1的功能，該蛋白是一種調(diào)節(jié)蛋白，也是細胞能量工廠中線粒體生產(chǎn)和運行的核心?！巴ㄟ^破壞這種功能，突變的htt基因降低了神經(jīng)細胞存活所需的能量功能，”La Spada說。

2012年，他拓展了PGC-1在HD中的作用，發(fā)現(xiàn)其破壞也破壞了健康腦細胞降解受損分子的能力。La Spada說，這導致了有問題的錯誤折疊蛋白質(zhì)的積累，這是亨廷頓的象征。相反，他發(fā)現(xiàn)HD小鼠PGC-1水平的升高幾乎消除了錯誤折疊的蛋白質(zhì)，挽救了HD小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)。

在他的最新研究中，La Spada通過評估依賴于PGC-1功能的一些關鍵轉錄因子，深入研究了PGC-1活性的降低。La Spada及其同事指出，HD小鼠腦內(nèi)過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)之一與htt蛋白發(fā)生物理相互作用，其功能在HD神經(jīng)細胞中受到極大破壞。PPAR 已在骨骼肌中得到廣泛研究，并發(fā)現(xiàn)PPAR可以增強體力活動。La Spada說：“我們知道PPAR更多地在大腦中表達，我們開始懷疑它可能對大腦功能很重要。

研究人員培育了具有PPAR突變體的小鼠，這些突變體可以被關閉，從而減少神經(jīng)細胞中錯誤折疊蛋白質(zhì)的能量產(chǎn)生和降解?！斑@些老鼠出現(xiàn)了非常嚴重的亨廷頓氏病癥狀，”拉斯帕達說。"這表明需要PPAR來保證神經(jīng)元的最佳效果."

大約在同一時間，La Spada開始意識到一種藥物——KD 3010——是十年前開發(fā)的，并在糖尿病試驗中進行了測試，這將增加PPAR的活性。去年，La Spada的團隊合成了這種化合物，并開始在高清鼠標中進行測試?！拔覀円呀?jīng)看到神經(jīng)退行性疾病的顯著改善，”他說?！八膲勖惭娱L了16%?！?

在細胞水平上，La Spada表示，這種藥物可以提高線粒體能量的產(chǎn)生，幫助小鼠擺脫錯誤折疊的蛋白質(zhì)。因為錯誤折疊的蛋白質(zhì)也是阿爾茨海默病、帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病的基礎，La Spada希望如果在HD中成功，該化合物也可以在其他相關神經(jīng)疾病中進行測試。

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