受體結(jié)構(gòu)揭示癌癥治療的新靶點(diǎn)

一種稱為間淋巴瘤激酶 (ALK) 的分子是多種癌癥的驅(qū)動因素，包括小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤、B 細(xì)胞淋巴瘤和肌成纖維細(xì)胞腫瘤。但多年來，關(guān)于這種分子的很多方面——它在體內(nèi)的作用、哪些分子與其相互作用、它的外觀——仍然未知，限制了針對它進(jìn)行治療的努力。

現(xiàn)在，耶魯大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的兩項研究于 11 月 24 日發(fā)表在《自然》雜志上，揭示了這種分子的結(jié)構(gòu)，為癌癥治療發(fā)展開辟了新途徑。

ALK 分子是一種受體——一種位于細(xì)胞膜中并對與其結(jié)合的其他分子作出反應(yīng)的蛋白質(zhì)——主要存在于大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。幾十年來，它一直被描述為“孤兒受體”，因?yàn)樗呐潴w——或與之結(jié)合并激活它的物質(zhì)——直到 2015 年耶魯大學(xué)的研究人員解開這個謎團(tuán)才為人所知。這一發(fā)現(xiàn)是了解這種受體及其作用的重要一步在人體中播放。

研究人員說，揭開它的結(jié)構(gòu)代表著又一次飛躍。

“要針對這樣的受體進(jìn)行治療，您想知道如何阻斷或刺激它，但除非您知道其結(jié)構(gòu)，否則您無法做到這一點(diǎn)，”藥理學(xué)教授兼藥理學(xué)教授約瑟夫施萊辛格說。耶魯大學(xué)藥理學(xué)系。

受體是我們的身體向特定細(xì)胞或組織發(fā)送信號或信息的方式之一。它們對特定物質(zhì)做出反應(yīng)，一旦這些物質(zhì)附著在受體上，就會引起某種作用——受體可以被激活或失活，而這種作用將對受體所在的細(xì)胞產(chǎn)生影響。

藥理學(xué)助理教授達(dá)里爾·克萊因 (Daryl Klein) 是兩項新研究中第一項的資深作者。在這項研究中，他和他在耶魯大學(xué)癌癥生物學(xué)研究所的同事使用 X 射線晶體學(xué)來可視化 ALK 與其他分子結(jié)合的部分，讓他們看到它的結(jié)構(gòu)。

事實(shí)證明，這種結(jié)構(gòu)非常不尋常——一個關(guān)鍵部分以前從未在人類蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)過。“這真的，真的，令人驚訝，”克萊因說。

意想不到的區(qū)域由甘氨酸鏈組成，甘氨酸是一種氨基酸，或者是蛋白質(zhì)的組成部分。該區(qū)域是受體的一個極其堅硬和穩(wěn)定的部分，在 ALK 在細(xì)胞膜內(nèi)的整體定位中起著關(guān)鍵作用。Klein 說受體這部分的突變與癌癥有關(guān)，了解這些突變對受體結(jié)構(gòu)及其功能的影響對于了解它們?nèi)绾螌?dǎo)致癌癥至關(guān)重要。

由博士后研究員李同慶和高級研究科學(xué)家史蒂文斯泰魯克領(lǐng)導(dǎo)的克萊因研究團(tuán)隊能夠觀察到 ALK 在與其配體結(jié)合后如何激活。具體來說，他們發(fā)現(xiàn)兩個配體結(jié)合的 ALK受體結(jié)合在一起，每個都抓住了另一個。兩個分子的這種連接稱為二聚體，一旦兩個 ALK 分子形成二聚體，受體就會被激活。

克萊因說，這一發(fā)現(xiàn)讓研究人員提出了下一個問題：“我們?nèi)绾尾拍茉谑荏w開啟但不應(yīng)該關(guān)閉的情況下使其失活，就像癌癥發(fā)展時一樣?”

使用已知與 ALK 相互作用的兩種抗體，Klein 和他的團(tuán)隊能夠做到這一點(diǎn)，觀察由總部位于紐黑文的 Celldex Therapeutics 公司提供的抗體如何破壞 ALK 的功能。一種阻止配體與 ALK 結(jié)合，而另一種阻止兩種 ALK 受體結(jié)合并激活。

Klein 說，這些信息將為開發(fā)癌癥治療提供強(qiáng)有力的見解。事實(shí)上，他的團(tuán)隊正在努力利用這種結(jié)構(gòu)來創(chuàng)造新的療法。“我們現(xiàn)在確切地知道我們想要防止激活的目標(biāo)，”他說。

由施萊辛格的實(shí)驗(yàn)室和圣裘德兒童研究醫(yī)院的研究人員共同領(lǐng)導(dǎo)的一項單獨(dú)研究使用了額外的方法來評估 ALK 的結(jié)構(gòu)。通過 X 射線晶體學(xué)、低溫電子顯微鏡和核磁共振波譜，研究人員揭示了 ALK 的原子細(xì)節(jié)以及它如何被其天然配體激活。

通過這些技術(shù)，該團(tuán)隊得出了與 Klein 相同的結(jié)論——ALK 具有不尋常的結(jié)構(gòu)，具有在同一家族的其他受體中沒有的獨(dú)特特征。甚至它在細(xì)胞膜內(nèi)的定位也從其他受體中脫穎而出。

“受體位于細(xì)胞表面。它不像大多數(shù)受體那樣垂直于細(xì)胞站立，”施萊辛格說。

他說，這種定位導(dǎo)致配體同時與受體和細(xì)胞表面相互作用。“這在任何配體-受體相互作用中以前從未見過，”他說。

有了對 ALK 結(jié)構(gòu)的了解，Schlessinger 現(xiàn)在正在研究另一塊拼圖——它的配體。“我們對它的工作原理一無所知，”他說。“但就像它的受體一樣，它也可能在癌癥中發(fā)揮作用。它也可能在代謝疾病以及這些過程是如何連接的方面發(fā)揮作用。”

除了開發(fā)治療方法外，Klein 的團(tuán)隊還致力于了解 ALK 突變?nèi)绾螌?dǎo)致癌癥。他們正在解決一個讓他首先研究 ALK 的問題——為什么它的配體在脊椎動物和無脊椎動物中不一樣。

“為什么在無脊椎動物和脊椎動物中會有不同的配體，而受體本身基本相同?在脊椎動物中從頭開始一定有巨大的進(jìn)化壓力——我認(rèn)為這就是很多故事的所在，”克萊恩說。“答案將揭示一些非常有趣的事情。”

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