雖然基因突變會(huì)導(dǎo)致耐藥性，但賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員已經(jīng)確定了一種重要的非遺傳適應(yīng)性，它也可能導(dǎo)致 T 細(xì)胞白血病(一種血細(xì)胞癌)對(duì)靶向治療產(chǎn)生耐藥性。他們的研究結(jié)果發(fā)表在本月的Molecular Cell雜志上。
如果你拉伸包裝在單個(gè)細(xì)胞內(nèi)的 DNA 纖維，它從頭到尾將達(dá)到 6 英尺長(zhǎng)——這就像將一個(gè)兩倍于曼哈頓大小的紗線球裝入一個(gè)網(wǎng)球。必須正確折疊鏈才能使細(xì)胞正常工作。基因組錯(cuò)誤折疊與許多疾病有關(guān)，包括癌癥。
“基因組折疊控制基因在細(xì)胞空間中的位置，對(duì)于適當(dāng)控制基因活性很重要，”賓夕法尼亞大學(xué)病理學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)助理教授 R. Babak Faryabi 博士說(shuō)，他與葉橋一起領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究周，遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究生。“我們發(fā)現(xiàn) T白血病細(xì)胞可以改變其基因組的折疊以適應(yīng)靶向治療并逃避其抗癌作用。”
對(duì)癌癥治療產(chǎn)生抗藥性的最常見(jiàn)原因之一是獲得新的基因突變，這使癌細(xì)胞能夠繞過(guò)治療的效果。另一方面，表觀遺傳適應(yīng)是基因組的化學(xué)修飾和替代包裝，盡管起源于相同的遺傳密碼，但會(huì)導(dǎo)致我們體內(nèi)產(chǎn)生不同的細(xì)胞類(lèi)型。這些適應(yīng)現(xiàn)在正在成為癌癥治療耐藥性的同樣重要的貢獻(xiàn)者。
到目前為止，尚不清楚癌細(xì)胞是否以及如何修改其基因組折疊(基因活性的表觀遺傳調(diào)節(jié)劑)以產(chǎn)生對(duì)癌癥藥物的抗性。
Faryabi 和合作者使用最新技術(shù)對(duì) T 白血病細(xì)胞及其對(duì)一類(lèi)稱(chēng)為 Notch 抑制劑的藥物的抗性進(jìn)行生化和光學(xué)研究。Notch 是 T 細(xì)胞白血病中最常發(fā)生突變的基因之一。
研究人員發(fā)現(xiàn)，對(duì) Notch 抑制劑具有抗性的細(xì)胞基因組折疊發(fā)生了廣泛變化，他們發(fā)現(xiàn)這些基因組重折疊事件是由 EBF1 的重新定位驅(qū)動(dòng)的，EBF1 是 B 細(xì)胞生成所需的轉(zhuǎn)錄因子。 T細(xì)胞的費(fèi)用。將 EBF1 移動(dòng)到癌性 T 細(xì)胞空間內(nèi)的另一個(gè)位置會(huì)導(dǎo)致其激活。反過(guò)來(lái)，EBF1 會(huì)改變基因組其他部分的折疊并最終激活 B 細(xì)胞基因，從而在沒(méi)有任何基因突變的情況下賦予對(duì) Notch 抑制劑的抗性。
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