治療精神分裂癥的潛在新方法

由Jeff Conn、Lee E. Limbird 藥理學(xué)主席、康恩實(shí)驗(yàn)室前研究生James Maksymetz以及沃倫神經(jīng)科學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)中心的其他合作者領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)，已知作為 mGlu1，作為精神分裂癥新療法的潛在靶點(diǎn)。

精神分裂癥影響了全球約 1% 的人口，歷史上一直難以治療。目前臨床批準(zhǔn)的抗精神病藥可有效減少某些患者的幻覺和妄想等“陽(yáng)性癥狀”，但無(wú)法治療“陰性癥狀”，例如社交退縮、缺乏動(dòng)力和與疾病相關(guān)的認(rèn)知缺陷。Maksymetz 說(shuō)，這項(xiàng)新研究的重點(diǎn)是確定一種治療陽(yáng)性和陰性癥狀的新方法。

精神分裂癥被認(rèn)為是由于連接神經(jīng)元回路或神經(jīng)元組的中間神經(jīng)元功能失調(diào)并停止調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)而導(dǎo)致的大腦前額葉皮層區(qū)域變得異?；钴S。Conn 的團(tuán)隊(duì)試圖調(diào)節(jié)這些細(xì)胞的活動(dòng)。

在將 mGlu1(代謝型谷氨酸受體亞型 1 的縮寫)確定為潛在的藥物靶點(diǎn)后，他們用一種增強(qiáng)其功能的化合物：一種正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑對(duì)其進(jìn)行了測(cè)試。PAM 之前由 Conn 與 WCNDD 的其他實(shí)驗(yàn)室密切合作開發(fā)，包括大學(xué)化學(xué)和藥理學(xué)教授Craig Lindsley和藥理學(xué)副教授Colleen Niswender的實(shí)驗(yàn)室。使用這種化合物，他們發(fā)現(xiàn)增強(qiáng) mGlu1 的活性可以選擇性地增加特定抑制性中間神經(jīng)元的活性，恢復(fù)它們抑制它們控制的神經(jīng)元回路的能力。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用 PAM，人類患者精神分裂癥的特征癥狀得到了逆轉(zhuǎn)。這些結(jié)果表明，使用 PAM 來(lái)增強(qiáng) mGlu1 活性是治療精神分裂癥的有效方法。

為什么重要

精神分裂癥是一個(gè)重要的臨床和社會(huì)問(wèn)題。“治療反應(yīng)不足以及未能解決'陰性癥狀'和認(rèn)知缺陷會(huì)導(dǎo)致患者預(yù)后不佳，”馬克西梅茨說(shuō)。“而且它們給美國(guó)和全球經(jīng)濟(jì)帶來(lái)了巨大的財(cái)政負(fù)擔(dān)。”

研究人員希望這種新穎的治療策略“最終可以為患者提供緩解，讓他們重新融入社會(huì)并為社會(huì)做出貢獻(xiàn)，并減輕我們醫(yī)療保健系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)。”這項(xiàng)研究的結(jié)果特別令人興奮，因?yàn)樵撍幬锟梢阅孓D(zhuǎn)工作記憶缺陷，這是目前尚無(wú)治療方法的精神分裂癥的標(biāo)志。

今天的精神分裂癥藥物治療是半個(gè)世紀(jì)前偶然發(fā)現(xiàn)的，并不是源于對(duì)疾病生物學(xué)的良好理解。數(shù)十年的臨床發(fā)現(xiàn)提高了研究人員對(duì)該疾病生物學(xué)基礎(chǔ)的理解，為開發(fā)靶向性更好、更有效的藥物打開了大門。“我們推斷，如果我們通過(guò)增強(qiáng)這些中間神經(jīng)元的功能來(lái)解決潛在的疾病生物學(xué)問(wèn)題，那么我們可能能夠挽救與前額葉皮層功能障礙相關(guān)的認(rèn)知缺陷，”Maksymetz 說(shuō)。

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