腫瘤與免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜的相互作用越來越清晰。檢查點抑制劑等腫瘤免疫治療的臨床療效已得到驗證，但總體而言，腫瘤應(yīng)答率不高。免疫學(xué)領(lǐng)域迫切需要新的突破。溶瘤病毒可以在腫瘤細胞中選擇性復(fù)制，將“冷”腫瘤變成“熱”，增強腫瘤微環(huán)境的免疫原性，提高免疫應(yīng)答，有望成為PD-1與其他免疫檢查點抑制劑的有效組合。
1、
溶瘤病毒是一種能夠在腫瘤細胞中自然或經(jīng)過基因編輯后特異性復(fù)制發(fā)揮抗腫瘤作用的病毒。溶瘤病毒在腫瘤細胞中選擇性復(fù)制和增殖，通過凋亡和自噬細胞死亡等多種途徑導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。死亡的腫瘤細胞釋放抗原，引發(fā)自然和獲得性免疫反應(yīng)，增強全身抗腫瘤效果。
2、
大多數(shù)溶瘤病毒由三個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)要素組成：基因組，由單鏈或雙鏈RNA或DNA組成；衣殼是包裹遺傳物質(zhì)的蛋白質(zhì)外殼；有些病毒還具有包裹衣殼的脂質(zhì)包膜(通常來自宿主質(zhì)膜)，可以促進病毒附著在宿主細胞膜上，從而促進病毒進入細胞。
根據(jù)基因組遺傳物質(zhì)的不同，溶瘤病毒可分為DNA病毒和RNA病毒。DNA的優(yōu)勢在于其表達的高保真DNA聚合酶，可以保證病毒基因組完整有效的復(fù)制。并且基因組高度可編輯，可以編輯攜帶大量基因，增強治療活性和免疫反應(yīng)。RNA體積小，有利于穿越血腦屏障，能提高顱內(nèi)腫瘤的應(yīng)答率。雖然小基因組限制了RNA病毒的轉(zhuǎn)基因編碼能力，但由于人類對RNA病毒的先存免疫力較低，RNA病毒適合全身給藥。
3、
溶瘤病毒在腫瘤細胞中的選擇性復(fù)制是其作為癌癥免疫療法的重要基礎(chǔ)。雖然有些病毒具有天然的腫瘤靶向性，但大多數(shù)病毒需要進行基因修飾，以增強其對腫瘤細胞特異性受體(或在某些腫瘤細胞表面高度表達的受體)的親和力。溶瘤病毒能選擇性感染腫瘤細胞的主要原因之一是腫瘤細胞的功能障礙和信號異常。在正常組織細胞中，干擾素和干擾素相關(guān)因子的產(chǎn)生可以限制病毒復(fù)制，提高其清除率。在癌細胞中，信號通路的異常激活和病毒基因組大量復(fù)制核苷酸的存在為病毒增殖提供了優(yōu)勢。此外，癌細胞(如PKR)中的異常信號也可以阻止癌細胞凋亡，導(dǎo)致病毒有足夠的時間復(fù)制和溶解腫瘤。
4、
能在腫瘤細胞中選擇性復(fù)制，將“冷”腫瘤變成“熱”，增強腫瘤微環(huán)境的免疫原性，引發(fā)廣泛的腫瘤免疫反應(yīng)。
多途徑殺傷機制，作用于腫瘤免疫的多個環(huán)節(jié)，具有廣譜抗腫瘤活性。
安全性高，毒副作用小，有利于與其他免疫療法和其他抗腫瘤藥物聯(lián)用。
與CAR-T等細胞免疫療法相比，其生產(chǎn)成本更低，治療成本更低。
5、
目前獲批上市的溶瘤病毒產(chǎn)品銷量持平。一方面，給藥途徑局限于瘤內(nèi)注射，主要原因是單藥治療的有效率有限。批準的適應(yīng)癥是黑色素瘤，但在該領(lǐng)域與PD-1抑制劑相比沒有競爭優(yōu)勢。
被批準上市的溶瘤病毒
6、
目前處于臨床三期研究階段的產(chǎn)品有前列腺素(Advantagene)、CG0070(Cold genesis)、PEXA-VAC (Jennerex生物治療藥物)和Reolysin(溶瘤生物技術(shù))。
溶瘤病毒產(chǎn)品的國際臨床研究
國際巨頭紛紛通過lincensin或收購布局溶瘤病毒產(chǎn)品，希望溶瘤病毒產(chǎn)品與PD-1等免疫檢查點抑制劑的結(jié)合能在癌癥免疫治療方面取得新突破。
2011年，安進以4.25億美元的首付款和5.75億美元的里程碑付款收購了BioVex，并獲得了T-vex，使其成功
2015年，阿斯利康與Omnis達成許可協(xié)議，允許其免疫療法組合中的關(guān)鍵藥物與Omnis的主要產(chǎn)品VSV聯(lián)合使用和開發(fā)。
2016年，BMS獲得了Psioxus Therapeutics產(chǎn)品NG-348的全球商業(yè)許可，首付5000萬美元，里程碑金額8.86億美元。目前，NG-348聯(lián)合Opdivo的一期臨床試驗正在進行中。
2018年，溶瘤病毒交易更加頻繁。默克收購Viralytics獲得產(chǎn)品Cavatak，并希望與Keytruda一起使用。強生公司。約翰遜收購BeneVir，獲得T-隱身溶瘤病毒平臺；勃林格殷格翰在與ViraTherapeutics合作兩年后，以2.1億歐元收購ViraTherapeutics，并獲得核心產(chǎn)品VSV-GP。
國際制藥巨頭溶瘤病毒產(chǎn)品交易情況
國內(nèi)藥企的交易、研發(fā)以及新一代溶瘤病毒的技術(shù)和發(fā)展方向請參考下一部分！
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