缺氧和胎兒血紅蛋白之間的聯(lián)系為鐮狀細(xì)胞病提供了希望

圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們展示了一種負(fù)責(zé)適應(yīng)低氧條件(缺氧)的蛋白質(zhì)如何導(dǎo)致成人胎兒血紅蛋白(HbF)的表達(dá)增加。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)治療鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血具有重要意義，這是影響數(shù)百萬(wàn)人的嚴(yán)重血液疾病。該研究今天發(fā)表在Nature 上，相關(guān)代碼發(fā)布在 GitHub 上。

血紅蛋白就像一塊蛋白質(zhì)海綿，可以吸收氧氣并讓紅細(xì)胞將氧氣輸送到全身。成人血紅蛋白含有四個(gè)蛋白質(zhì)亞基——兩個(gè)β-珠蛋白和兩個(gè)α-珠蛋白。

β-珠蛋白突變會(huì)導(dǎo)致鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血。但是人類(lèi)有另一個(gè)血紅蛋白亞基基因(&gam;-珠蛋白)，它在胎兒發(fā)育過(guò)程中表達(dá)而不是β-珠蛋白。&gam;-珠蛋白與 α-珠蛋白結(jié)合形成 HbF。通常在出生時(shí)，&gam;-珠蛋白表達(dá)關(guān)閉而β-珠蛋白打開(kāi)，導(dǎo)致從 HbF 轉(zhuǎn)換為成人血紅蛋白。

“我們多年來(lái)一直知道，出生后持續(xù)的 HbF 表達(dá)可以緩解鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血的癥狀，”通訊作者、圣猶達(dá)血液學(xué)系主任、醫(yī)學(xué)博士、醫(yī)學(xué)博士 Mitchell J. Weiss 說(shuō)。“盡管存在缺陷的 β 珠蛋白基因，但非常高的 HbF 水平可以治愈這些疾病。因此，許多實(shí)驗(yàn)室專(zhuān)注于了解圍產(chǎn)期從 &gam; 珠蛋白基因表達(dá)到 β 珠蛋白基因表達(dá)的轉(zhuǎn)變，并找出新的方法來(lái)逆轉(zhuǎn)它藥物或基因療法。”

恢復(fù)成人 HbF 的產(chǎn)生

St. Jude 小組發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子 1 (HIF1) 直接促進(jìn) &gam;-珠蛋白基因的轉(zhuǎn)錄以增強(qiáng) HbF 的產(chǎn)生。HIF1 是細(xì)胞感知和適應(yīng)缺氧條件能力的重要組成部分。在低氧條件下，HIF1 在許多組織中積累并激活數(shù)百個(gè)基因，包括紅細(xì)胞中的 HbF。

第一作者、Weiss 實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家 Ruopeng Feng 博士表明，一種激活部分細(xì)胞缺氧反應(yīng)的藥物可以抑制來(lái)自患有鐮狀細(xì)胞病的成年人的紅細(xì)胞的鐮狀化。該藥物是一種脯氨酸羥化酶抑制劑，可導(dǎo)致 HIF1 積累，結(jié)合 &gam; 珠蛋白基因附近的 DNA 調(diào)節(jié)區(qū)，激活其轉(zhuǎn)錄以產(chǎn)生 HbF 并抑制細(xì)胞“鐮狀化”。

脯氨酸羥化酶抑制劑目前處于晚期臨床開(kāi)發(fā)階段，用于治療與慢性腎病相關(guān)的貧血。這些藥物通過(guò)穩(wěn)定 HIF 蛋白來(lái)的產(chǎn)生，是一種驅(qū)動(dòng)紅細(xì)胞生成的激素。

“我們的研究結(jié)果表明，脯氨酸羥化酶抑制劑可能對(duì)治療鐮狀細(xì)胞病或β-地中海貧血有用，在這些疾病中，開(kāi)啟 HbF 產(chǎn)生具有治療益處，”Weiss 說(shuō)。“大約 20% 的成人鐮狀細(xì)胞病患者會(huì)出現(xiàn)腎衰竭并伴有相關(guān)貧血。脯氨酸羥化酶抑制劑可能在這些人中起到雙重作用，通過(guò)和 HbF 的產(chǎn)生。”

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