波士頓——免疫檢查點抑制劑可釋放針對腫瘤細胞的免疫反應，徹底改變了癌癥治療;然而，這些藥物對包括結直腸癌在內的大量患者無效。由馬薩諸塞州總醫(yī)院 (MGH) 和日內瓦大學 (UNIGE) 的研究人員領導的PNAS上發(fā)表的新研究提供了有關為什么某些類型的結直腸癌對免疫檢查點抑制劑沒有反應的見解，并提供了克服其耐藥性的策略.
“結直腸癌是美國和世界范圍內癌癥相關死亡的第二大原因，”資深和共同通訊作者 Rakesh K. Jain 博士說，他是 MGH 的 EL Steele 腫瘤生物學實驗室和 Andrew Werk 的主任哈佛醫(yī)學院(HMS)放射腫瘤學庫克教授。“結直腸癌患者死亡的一個主要原因是肝轉移的發(fā)展，即癌癥擴散到肝臟。”
Jain 解釋說，大多數擴散到肝臟的結直腸癌對免疫檢查點抑制劑沒有反應。當研究小組將這些結腸直腸癌細胞注射到小鼠后腰的皮下時(研究這些動物癌癥最常用的方法)，這些細胞對免疫檢查點抑制劑反應良好，這與患者身上發(fā)生的情況不同。為了解決這種差異，研究人員決定采取一種被稱為原位(意思是“身體的正常位置”)的方法，將癌細胞注射到相關的解剖部位——例如，結腸，原發(fā)結直腸癌細胞生長，肝臟，這些細胞轉移的地方。“我們發(fā)現這些結直腸癌小鼠模型對免疫檢查點抑制劑具有很強的抵抗力，類似于在患者身上看到的情況，”共同通訊作者、醫(yī)學博士、MGH EL Steele 實驗室副主任、HMS 放射腫瘤學副教授 Dai Fukumura 說。“我們的結果強調了癌細胞生長的環(huán)境如何影響免疫療法的有效性。此外，最重要的是，他們表明這些原位癌癥模型應該用于研究在結直腸癌患者中觀察到的對免疫檢查點阻斷的抵抗力。”
為了確定肝轉移瘤如何抵抗免疫檢查點阻斷，Jain 和他的同事研究了小鼠肝轉移瘤中存在的免疫細胞的組成，并將其與皮下注射的結直腸癌細胞的組成進行了比較。“我們發(fā)現肝轉移缺乏某些免疫細胞——稱為樹突細胞——這是激活其他稱為細胞毒性 T 淋巴細胞的免疫細胞所必需的，這些免疫細胞可以殺死癌細胞，”主要作者 William W. Ho 博士說，一項研究MGH的同事。“我們在患者身上看到了類似的情況——他們的肝轉移顯示缺乏樹突狀細胞和活化的 T 淋巴細胞。”
當該團隊增加肝轉移瘤內樹突狀細胞的數量時(通過給小鼠一種稱為 Flt3L 的生長因子)，這種治療導致腫瘤內細胞毒性 T 淋巴細胞的增加，并使腫瘤對免疫檢查點抑制劑變得敏感。
“我們的研究強調了原位腫瘤模型在免疫治療研究中的重要性，并強調了樹突狀細胞與有效免疫檢查點阻斷的相關性，”共同通訊作者、UNIGE 免疫學教授 Mikael J. Pittet 博士說。“它還指出了開發(fā)可有效控制耐藥性結直腸癌的新療法的可能性。例如，Flt3L 和免疫檢查點抑制劑的組合是一種有趣的治療選擇，值得在臨床試驗中進行評估。”
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