在人類胚胎發(fā)育的最早階段，一小部分稱為人類胚胎干細胞 (hESC) 的細胞協(xié)調(diào)生長和分化，最終形成高度特化的人類組織。作為多能細胞——體內(nèi)每種細胞類型的祖細胞——hESC 是發(fā)育和再生生物學家的核心興趣所在。許多驅(qū)動 hESC 功能的基因以前已經(jīng)被確定，但揭示這些基因相關(guān)活動的強大工具直到最近才出現(xiàn)。布萊根婦女醫(yī)院的研究人員和哈佛醫(yī)學院使用全基因組遺傳篩選來過度表達和滅活(“敲除”)hESC 中數(shù)以萬計的基因。他們發(fā)現(xiàn)了同時控制多能性和細胞死亡(細胞凋亡)準備狀態(tài)的關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)，有助于確保胚胎發(fā)育的最佳條件。該研究的結(jié)果發(fā)表在基因與發(fā)育，提供了對癌癥遺傳學的新見解和再生醫(yī)學研究的新方法。
“我們的方法使我們能夠在人類基因組中創(chuàng)建幾乎所有基因的‘圖譜’，并確定其過度表達或虧損確實給人類發(fā)展的最根本的第一步，說：”主要作者卡米拉Naxerova，博士，曾任布萊根遺傳學部Elledge 實驗室的博士后研究員。“我們不是一個一個地觀察基因，而是同時觀察數(shù)以千計的基因改變，以確定它們?nèi)绾斡绊懪咛ジ杉毎脑鲋?，以及隨后作為原材料的三個胚層的發(fā)育。用于人體組織。”
“闡明人類胚胎干細胞功能如何受遺傳學控制對于我們理解發(fā)育生物學和再生醫(yī)學至關(guān)重要，”共同通訊作者、布里格姆和英國皇家醫(yī)學院的 Gregor Mendel 遺傳學和醫(yī)學教授 Stephen Elledge 博士說。“我們的研究提供了迄今為止最廣泛的 hESC 基因功能檢查。”
在進行他們的實驗(包括敲除大約 18,000 個基因和過度表達 12,000 個基因)時，研究人員注意到 hESC 基因在控制多能性或分化能力方面發(fā)揮的獨特作用。當研究人員刪除這些眾所周知的基因，其中包括OCT4和SOX2 時，干細胞出人意料地增加了它們對死亡的抵抗力，這表明在正常情況下，多能性調(diào)節(jié)因子也有助于細胞凋亡途徑。研究人員假設(shè)，多能性和嚴格控制的細胞死亡之間的遺傳聯(lián)系有助于確保如果干細胞受損，它會在胚胎發(fā)育的早期被破壞，然后才能損害未來細胞和組織的功能。
這些相互關(guān)聯(lián)的行為在稱為 SAGA 復(fù)合體的多能性調(diào)節(jié)器中尤為明顯。研究人員首次證明，在沒有 SAGA 復(fù)合物的情況下，hESC 不太容易死亡。此外，它的缺失抑制了所有三個胚層(內(nèi)胚層、中胚層和外胚層)的發(fā)育，證明了 SAGA 復(fù)合物在一系列 hESC 活動中的核心作用。最后，研究人員觀察到，當它們在體細胞中過度表達或表達不足時，許多調(diào)節(jié)三個胚層形成的基因也是已知的癌癥生長的因素。
除了提供有關(guān)癌癥遺傳基礎(chǔ)的新視角外，該研究的高通量遺傳篩查方法可能會為再生生物學的未來工作提供信息。
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