消除流感藥物開發(fā)中的糖基化過程

說到流感，沒有“一刀切”的藥物治療方法，但這并不能阻止科學(xué)家試圖消除一種藥物。尤其是因?yàn)槎噙_(dá)五分之一的美國人感染了流感。據(jù)加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員估計(jì)，這種疾病每年造成的醫(yī)療費(fèi)用為100億美元，僅美國一國就損失了160億美元的收入。

研究生、化學(xué)和生物化學(xué)教授克里斯蒂安塞茨致力于研究流感病毒背后的科學(xué)。他們與同事洛倫佐卡薩里諾、羅伯特科內(nèi)尼和加里胡伯一起，研究了聚糖(糖分子)對抗病毒藥物和病毒神經(jīng)氨酸酶組合的影響。神經(jīng)氨酸酶是一種發(fā)現(xiàn)于流感病毒表面的酶，可以使病毒退出患病的宿主細(xì)胞，感染并在以前健康的新宿主細(xì)胞中復(fù)制。多糖有助于防止大的抗體分子與酶結(jié)合。

發(fā)表在《生物物理雜志》的研究人員的發(fā)現(xiàn)可能更普遍地適用于引起新冠的新型病毒。Amaro將很快發(fā)布她對病毒刺突蛋白最新研究的新發(fā)現(xiàn)。

將聚糖和結(jié)合位點(diǎn)歸零

據(jù)科學(xué)家介紹，流感神經(jīng)氨酸酶是美國FDA批準(zhǔn)的三種流感藥物的靶點(diǎn)，但其耐藥性強(qiáng)、藥效低的優(yōu)勢在于藥物開發(fā)較多。然而，通常情況下，藥物開發(fā)人員的開發(fā)過程不包括聚糖。他們知道聚糖的存在，但在設(shè)計(jì)新藥時(shí)卻忽略了聚糖，沒有依據(jù)這么做，也沒有證據(jù)表明聚糖不會影響藥物組合。

研究團(tuán)隊(duì)專注于聚糖，因此在與神經(jīng)氨酸酶相關(guān)的藥物設(shè)計(jì)中測試聚糖的假設(shè)被認(rèn)為是謹(jǐn)慎的。他們的結(jié)果表明，他們提出的結(jié)合機(jī)制可以幫助闡明聚糖和配體結(jié)合之間相互作用的復(fù)雜性。

這項(xiàng)研究的第一作者Seth解釋說：“傳統(tǒng)上，由于許多技術(shù)限制，很難通過實(shí)驗(yàn)或理論來研究聚糖?！薄耙?yàn)樽罱厶堑某霈F(xiàn)，我們還有很多東西要學(xué)?！?

為了在這一具體研究的背景下更好地理解聚糖，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了流感神經(jīng)氨酸酶的全原子計(jì)算機(jī)模擬系統(tǒng)，該系統(tǒng)由四種不同的聚糖構(gòu)型和一個不含聚糖的系統(tǒng)組成。他們觀察到配體與神經(jīng)氨酸酶主要結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合率降低了2到8倍。在檢查了神經(jīng)氨酸酶的結(jié)合位點(diǎn)后，科學(xué)家們注意到藥物更喜歡主要結(jié)合位點(diǎn)而不是主要結(jié)合位點(diǎn)。

“就我個人而言，我發(fā)現(xiàn)兩件事令人驚訝。多糖具有柔韌性，可以非常接近藥物結(jié)合部位，所以我認(rèn)為多糖會完全阻斷藥物結(jié)合。然而，我們發(fā)現(xiàn)多糖的作用更像是篩選或窗簾——事情可以解決，這需要更長的時(shí)間。”“其次，流感神經(jīng)氨酸酶上有兩個結(jié)合位點(diǎn)；一個是病毒復(fù)制周期持續(xù)所需的主要(催化)位點(diǎn)，另一個是次要位點(diǎn)，目前尚不清楚。之前的一些研究初步得出結(jié)論，適配器到達(dá)輔助站點(diǎn)的速度將明顯快于主站點(diǎn)?！?

等于進(jìn)步

Seitz指出，McCammon是第一個將蛋白質(zhì)用于分子動力學(xué)研究的人，這項(xiàng)研究中使用的布朗動力學(xué)軟件就是在他的實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的。此外，Amaro還是分子動力學(xué)病毒模擬的世界領(lǐng)先專家，她的病毒工作最近發(fā)表在《紐約時(shí)報(bào)》。

塞茨說：“結(jié)合這些豐富的知識庫，我們可以在圣地亞哥獲得關(guān)于全球疾病的新見解?！?

研究生們把這項(xiàng)研究比作一個迷你高爾夫球場。“我們有一個明顯的目標(biāo)，就是把球扔進(jìn)洞里。除了在我們的研究中，高爾夫是一種流感藥物，洞是藥物殺死病毒必須找到的蛋白質(zhì)受體。人們經(jīng)?？梢栽诠麕X上找到扮演“守門員”角色的大石頭，讓球更難進(jìn)洞。在我們的流感類比中，這些巖石是稱為糖的微小糖。

就像地勤人員可以改變洞穴附近巖石的位置一樣，多糖可以改變蛋白質(zhì)上的位置。因此，研究人員想知道改變聚糖的位置是否會改變尋找流感藥物靶點(diǎn)的難度。

“首先，我們找到了這些聚糖的共同位置。然而，就像你不會在迷你高爾夫球場上改變巖石的位置，并在宣布它更容易或更難之前放一次一樣，我們知道我們必須重復(fù)這個步驟多次(實(shí)際上是6億次)才能得出一個具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論。我們研究中的每個布朗動態(tài)軌跡都代表了我們迷你高爾夫球場上的一根推桿，我們只是簡單地測量了球是否到達(dá)球洞。”

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，改變聚糖的位置確實(shí)會使藥物難以到達(dá)目標(biāo)，但并沒有達(dá)到預(yù)期的水平。這意味著藥物研發(fā)人員在設(shè)計(jì)新的流感小分子藥物時(shí)不需要考慮多糖含量，這在以前是不清楚的。

塞茨說：“很長一段時(shí)間，我認(rèn)為這是不正確的，進(jìn)行了許多測試來證明這一點(diǎn)，但所有這些測試總是顯示出同樣的事情，即大多數(shù)小配體可以從聚糖中逃逸出來，并與酶結(jié)合?！耙虼?，這項(xiàng)工作是幫助降低我們國家和世界每年的人力和經(jīng)濟(jì)成本的一小步。這是由我們自己的稅收支付的，所以我們每個人都為這一進(jìn)步做出了小小的貢獻(xiàn)?！?

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