幾分鐘內(nèi)小分子從燒杯到溶液的三維結(jié)構(gòu)

在一項新的研究中，一位科學(xué)家稱之為令人瞠目結(jié)舌。加州大學(xué)洛杉磯分校/加州理工學(xué)院聯(lián)合研究團隊已經(jīng)證明，只需要30分鐘就能得到小分子的結(jié)構(gòu)，比如一些激素和藥物。這比以前少了幾天甚至幾天。

該團隊使用了一種叫做微電子衍射(MicroED)的技術(shù)，用于研究更大分子的三維結(jié)構(gòu)，尤其是蛋白質(zhì)。在這項新的研究中，研究人員表明，這項技術(shù)可以應(yīng)用于小分子，并且這一過程的準(zhǔn)備時間遠遠少于預(yù)期。與相關(guān)技術(shù)不同——其中一些技術(shù)涉及鹽粒大小的晶體生長——正如新的研究證明的那樣，這種方法可以用于普通的起始樣品，有時甚至可以從燒杯的側(cè)面刮下粉末。發(fā)表在《ACS Central Science》雜志上的這項新研究的合著者、加州理工學(xué)院化學(xué)教授布萊恩斯托爾茨(Brian Stoltz)說，“我們使用了你能得到的最低樣本，幾乎在任何時候都獲得了最高質(zhì)量的結(jié)構(gòu)?！?。"當(dāng)我第一次看到結(jié)果時，我的下巴撞到了地板上。"本文于10月中旬首次在預(yù)打印服務(wù)器Chemrxiv上發(fā)布，已被瀏覽超過3.5萬次。

這種方法在小分子樣品上運行良好的原因是，盡管樣品看起來像簡單的粉末，但它們實際上包含微小的晶體，每個晶體比少量的灰塵小大約10億倍。研究人員以前就知道這些隱藏的微晶，但他們沒有意識到它們可以很容易地用MicroED揭示晶體的分子結(jié)構(gòu)。斯托爾茨說：“我認為人們沒有意識到這些微晶在粉末樣品中有多常見?！斑@就像科幻小說。我不認為這種情況會發(fā)生在我的生活中——你可以看到粉末結(jié)構(gòu)。”

這些結(jié)果對于想要確定小分子結(jié)構(gòu)的化學(xué)家來說是有意義的，小分子被定義為重量小于約900道爾頓的小分子。道爾頓是氫原子的重量。這些微小的化合物包括一些在自然界中發(fā)現(xiàn)的化學(xué)物質(zhì)，一些生物物質(zhì)，如激素，以及許多治療藥物。MicroED結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)方法可能的應(yīng)用包括藥物發(fā)現(xiàn)、實驗室分析、醫(yī)學(xué)檢測等。例如，斯托爾茨說，這種方法可能用于在運動員中測試最新的提高成績的藥物，其中可能只存在微量的化學(xué)物質(zhì)。

“制造新分子最慢的一步是確定產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)。加州理工學(xué)院的羅伯特格拉布、維克多和伊麗莎白阿特金斯化學(xué)教授說：“現(xiàn)在可能不再是這樣了，因為這項技術(shù)有望徹底改變有機化學(xué)。2005年獲得諾貝爾化學(xué)獎，沒有參與這項研究。“在此之前，結(jié)構(gòu)測定的最后一個重大突破是核磁共振波譜，它是由加州理工學(xué)院的杰克羅伯茨在20世紀(jì)60年代末引入的?！毕衿渌铣苫瘜W(xué)家一樣，斯托爾茨和他的團隊花時間試圖找出如何在實驗室中使用基本原材料組裝化學(xué)物質(zhì)。他們的實驗室專注于天然小分子，如真菌中的-內(nèi)酰胺，與青霉素有關(guān)。為了構(gòu)建這些化學(xué)物質(zhì)，他們需要確定反應(yīng)中分子的結(jié)構(gòu)——中間分子和最終產(chǎn)物——以確定它們是否在正確的軌道上。

一種技術(shù)是x光結(jié)晶學(xué)，化學(xué)樣品被x光擊中，x光衍射它們的原子；那些x光衍射圖揭示了目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。通常，這種方法用于求解真實大分子的結(jié)構(gòu)，如復(fù)雜的膜蛋白，但也可以應(yīng)用于小分子。挑戰(zhàn)在于，為了實施這種方法，化學(xué)家必須從樣品中制造出合適尺寸的晶體塊，這并不總是那么容易。斯托茨說：“我花了幾個月的時間試圖為我的一個樣品購買合適的晶體。另一種可靠的方法是核磁共振(NMR)，它不需要晶體，但需要相對大量的樣品，這可能很難積累。此外，核磁共振只提供間接的結(jié)構(gòu)信息。

以前，micro id-類似于X射線結(jié)晶學(xué)，但使用電子代替X射線-主要用于結(jié)晶蛋白質(zhì)，而不是小分子。合著者塔米爾戈寧是加州大學(xué)洛杉磯分校的電子晶體學(xué)家，他開始在弗吉尼亞州的霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究蛋白質(zhì)的微電泳技術(shù)。他說，在加入加州大學(xué)洛杉磯分校并與之合作后，他開始考慮在小分子上使用這種方法。加州理工學(xué)院加州大學(xué)洛杉磯分?；瘜W(xué)和生物化學(xué)助理教授Hosea Nelson(博士' 13)說：“Tamir一直在將這項技術(shù)用于蛋白質(zhì)，只是提到有時他們只能使用粉末狀的蛋白質(zhì)樣本來使用它?！拔业念^腦被這個吹走了，你不需要生長晶體，然后團隊開始意識到我們可以把這個方法應(yīng)用到一類全新的分子上，這對所有類型的化學(xué)都有廣泛的影響。”

該團隊測試了幾個不同質(zhì)量的樣品，沒有試圖結(jié)晶它們，并且可以確定它們的結(jié)構(gòu)，因為樣品中有豐富的微晶。他們成功地獲得了品牌藥物泰諾和Advil的研磨樣品的結(jié)構(gòu)，并且他們能夠從四種化學(xué)物質(zhì)的粉末混合物中識別不同的結(jié)構(gòu)。加州大學(xué)洛杉磯分校/加州理工學(xué)院團隊表示，希望這種方法將成為未來化學(xué)實驗室的常規(guī)方法。斯托爾茨說：“在我們的實驗室里，每天都有學(xué)生和博士后研究人員在制作全新獨特的分子實體?！艾F(xiàn)在我們有能力快速找出它們是什么。這將改變合成化學(xué)。”

標(biāo)簽：