我們一半以上的基因組由DNA中的重復(fù)元素組成。在極少數(shù)情況下，這些重復(fù)的序列會變得不穩(wěn)定，大小增加。這些反復(fù)的“膨脹”會導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病，如ALS和癡呆，以及脆弱X綜合征中的學(xué)習(xí)障礙和自閉癥。
到目前為止，研究主要集中在這些擴(kuò)增的重復(fù)序列是如何導(dǎo)致疾病的，但很少有人關(guān)注重復(fù)序列本身以及它們在基因中是否具有正常功能。
通過關(guān)注健康神經(jīng)細(xì)胞的生物學(xué)，密歇根醫(yī)療團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致脆性X綜合征的基因中的重復(fù)通常會調(diào)節(jié)神經(jīng)元中蛋白質(zhì)的制造模式和時(shí)間。這個(gè)過程可能對這些神經(jīng)細(xì)胞和潛在的人的學(xué)習(xí)和記憶很重要。
首席研究員、密歇根醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)病學(xué)副教授彼得托德博士解釋說：“這些重復(fù)序列的功能就像一個(gè)開關(guān)，會減緩蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，然后很快又會重新打開。”
在這項(xiàng)研究中，首先使用嚙齒動物，然后從患者干細(xì)胞中產(chǎn)生人類神經(jīng)元。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，脆性X基因開始時(shí)的重復(fù)序列及其翻譯可以減緩脆性X蛋白的產(chǎn)生，這對學(xué)習(xí)和記憶非常重要。然而，當(dāng)神經(jīng)元受到刺激時(shí)，這種重復(fù)的翻譯消失，突觸(神經(jīng)細(xì)胞之間的連接)的脆性X蛋白水平增加，表明重復(fù)及其翻譯調(diào)節(jié)這種局部蛋白的產(chǎn)生。
有了這個(gè)關(guān)于重復(fù)序列如何正常工作的發(fā)現(xiàn)，該團(tuán)隊(duì)與電離制藥公司合作開發(fā)了一種反義寡核苷酸(ASO)，這是一種經(jīng)過修飾的短脫氧核糖核酸鏈，可以特異性靶向缺陷基因的轉(zhuǎn)錄本來糾正異常。IS的ASO旨在與RNA精確結(jié)合，從而停止產(chǎn)生致病蛋白的過程，這可能會阻止對神經(jīng)元有毒并導(dǎo)致人類疾病的脆弱X重復(fù)序列的翻譯。
ASO產(chǎn)生了兩個(gè)顯著的結(jié)果。首先，它減少了這些重復(fù)對嚙齒動物和人類神經(jīng)元造成的毒性。其次，這種重復(fù)翻譯的阻斷導(dǎo)致脆性X蛋白大量增加，其丟失會導(dǎo)致脆性X綜合征。托德說：“結(jié)果顯示，我們同時(shí)糾正了脆弱X相關(guān)疾病的兩個(gè)主要問題?！?
該研究為這類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供了新的途徑。
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