德克薩斯大學達拉斯分校的科學家發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明，大腦中饑餓激素ghrelin的耐藥性與認知障礙和阿爾茨海默病(AD)相關的記憶喪失有關。
基于對阿爾茨海默病患者死后腦組織樣本的觀察和AD小鼠模型的實驗，研究結果還對可治療的神經(jīng)退行性疾病提出了可能的治療策略，這些疾病影響了美國約580萬老年人。
研究成果于8月14日作為《科學轉化醫(yī)學》雜志封面文章發(fā)表。
“這是一項概念驗證研究，但我們對結果感到非常鼓舞，”該研究的通訊作者、美國北達拉斯生物科學副教授杜衡博士說。
胃饑餓素在胃中產(chǎn)生，并向大腦發(fā)送信號以調(diào)節(jié)能量平衡和體重。俗稱饑餓激素，它在食欲和進餐開始時起作用。但ghrelin也與學習記憶有關。
大腦中對學習、記憶和情緒至關重要的海馬區(qū)是阿爾茨海默病中細胞死亡和損傷的原因之一，因為蛋白質(zhì)片段的毒性積累被稱為淀粉樣蛋白。
在健康的海馬體中，生長素釋放肽與一種叫做生長素受體的蛋白質(zhì)結合，這種蛋白質(zhì)與一種類似的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺激活受體結合。然后，這兩種受體形成蛋白復合物，有助于維持腦細胞之間的通訊，最終維持記憶。
在這項新的研究中，杜和他的同事發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白與海馬體中的ghrelin受體結合，阻斷了它們與多巴胺受體結合的能力。
“我們的假設是，生長素和多巴胺受體之間的這種分離可能會影響阿爾茨海默病患者的認知，”杜說。“因為淀粉樣蛋白會導致大腦失去生長素受體的功能，身體會試圖通過增加生長素的產(chǎn)生和生長素受體的數(shù)量來進行補償。但是淀粉樣蛋白會阻止受體工作?！?
杜將這種情況與患者的胰島素抵抗進行了比較。在這種疾病中，胰島素受體失效。
“作為補償，早期患者產(chǎn)生更多的胰島素來結合胰島素受體，”杜說。“但它們會變成胰島素抵抗。無論你的身體產(chǎn)生多少胰島素，胰島素受體都不能激活將血液中的葡萄糖輸送到細胞所需的下游生化反應。
“同樣，根據(jù)我們的研究結果，阿爾茨海默病可能與ghrelin抵抗有關。”
杜說，這一新發(fā)現(xiàn)有助于解釋為什么最近一項名為MK0677的化合物的臨床試驗——旨在激活大腦中的生長素受體——證明無法減緩阿爾茨海默病的進展。
為了在他們的AD小鼠模型中測試不同的方法，杜的團隊同時激活了小鼠MK0677和另一種化合物-SKF81297的多巴胺受體。
“當我們同時給予這些化合物時，我們可以看到AD小鼠的認知和記憶得到改善，海馬區(qū)的病變減少了，”杜說?！瓣P鍵是同時激活兩種受體；它恢復了受體形成復合物的能力。當這種情況發(fā)生時，我們懷疑ghrelin受體受到保護，不能再與淀粉樣蛋白結合。
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