新方法驅(qū)動細(xì)胞艾滋病毒庫自我毀滅

人類免疫缺陷病毒(艾滋病毒)不再是死刑，但治愈仍然難以捉摸。雖然目前的療法可以成功控制活動性感染，但病毒可以在組織庫中存活，包括在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用的巨噬細(xì)胞。

威廉卡普蘭獸醫(yī)學(xué)院感染生物學(xué)教授大衛(wèi)魯賽爾和他在微生物學(xué)和免疫學(xué)系的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了一種新的攻擊角度，可以根除這些病毒細(xì)胞，同時保持健康細(xì)胞不受影響。

在他們3月27日發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上的研究中，由第一作者、博士后研究員賽卡特博利爾(Saikat Boliar)領(lǐng)導(dǎo)的羅素團(tuán)隊描述了一種名為SAF的遺傳調(diào)節(jié)劑如何幫助感染HIV的巨噬細(xì)胞避免細(xì)胞死亡。在艾滋病毒感染的細(xì)胞中阻斷SAF后，研究人員發(fā)現(xiàn)這些儲存細(xì)胞會自我毀滅。

“我們都對細(xì)胞死亡的特異性感到驚訝，”拉塞爾說?！爸挥斜桓腥镜募?xì)胞會死亡，而接受相同劑量相同治療的旁觀者細(xì)胞根本不會死亡?！?

雖然巨噬細(xì)胞——消耗體內(nèi)外來物質(zhì)的免疫細(xì)胞——有助于對抗某些微生物，但它們?yōu)榘滩《咎峁┝送昝赖纳⑸淇?。一些研究人員認(rèn)為，這些被感染的巨噬細(xì)胞是持續(xù)感染艾滋病毒的宿主。

拉塞爾解釋說：“目前的艾滋病毒藥物對活動性感染非常有效，但組織水庫是個問題。"這些持久性病毒的網(wǎng)站對所有現(xiàn)有的治療都有抵抗力."

Russell，Boliar和他們的同事想研究什么樣的細(xì)胞機(jī)制有助于保持感染的巨噬細(xì)胞存活。研究人員將注意力轉(zhuǎn)向長期非編碼RNA(lncRNAs)——基因編碼元件可以使基因上升或下降，但不會直接轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)本身。

拉塞爾說：“我們對長鏈非編碼RNA非常感興趣，因為它們被稱為‘細(xì)胞通路的主要調(diào)節(jié)因子’，還沒有在HIV感染中進(jìn)行系統(tǒng)研究。

研究小組從三個不同的人類巨噬細(xì)胞群體中篩選出一組90個定義明確的lncRNAs:健康細(xì)胞、感染艾滋病毒的細(xì)胞和“旁觀者”細(xì)胞——那些暴露于艾滋病毒但未被感染的細(xì)胞。

研究人員發(fā)現(xiàn)，SAF在感染艾滋病毒的巨噬細(xì)胞中更常見。先前的研究發(fā)現(xiàn)，SAF可以防止細(xì)胞自我毀滅。拉塞爾和他的團(tuán)隊?wèi)岩蒘AF是在保護(hù)感染HIV的巨噬細(xì)胞免于死亡。

為了證明這一理論，該團(tuán)隊通過使用另一種稱為小干擾核糖核酸(siRNA)的非編碼核糖核酸來阻斷SAF的作用，這種核糖核酸可以有效降解SAF等靶向核糖核酸。研究人員在健康、感染和旁觀者巨噬細(xì)胞群體中沉默了SAF艾滋病毒感染的細(xì)胞突然自毀，而健康和旁觀者的細(xì)胞仍然沒有受到傷害。

拉塞爾說：“這表明，當(dāng)一個細(xì)胞感染艾滋病毒時，病毒會改變細(xì)胞中長鏈非編碼RNA的表達(dá)。這可以解釋為什么暴露于艾滋病毒顆粒但實際上沒有被它們感染的旁觀者細(xì)胞不會有同樣的反應(yīng)。

這一發(fā)現(xiàn)為艾滋病毒的治療提供了新的視角：選擇性破壞持續(xù)感染的細(xì)胞。拉塞爾的團(tuán)隊渴望將其用于潛在的治療。

拉塞爾說：“我們計劃對驅(qū)動HIV感染細(xì)胞進(jìn)入程序性細(xì)胞死亡的化合物進(jìn)行藥物測試?！痹搱F(tuán)隊將首先尋找SAF抑制劑，但也將尋找能夠通過其他機(jī)制有效根除儲庫細(xì)胞的其他分子。

合著者包括羅素實驗室的博士生大衛(wèi)格魯?shù)鲜埠婉R拉維-利物浦-韋爾科姆信托基金臨床研究項目的研究人員。

這項工作得到了美國國立衛(wèi)生研究院的支持。

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