基因的位置如何影響其表達(dá)

著名物理學(xué)家理查德·費曼(Richard Feynman)有一句名言：“我無法創(chuàng)造，我不明白。” 除了為費曼的理論物理學(xué)方法提供信息外，它還是描述合成生物學(xué)家的動機的好方法，他們對從頭開始構(gòu)建基因組感興趣。通過設(shè)計和構(gòu)建合成基因組，他們希望更好地理解生命密碼。

合成生物學(xué)是圍繞使用 DNA 序列作為具有可重復(fù)功能的“部分”的概念組織起來的?，F(xiàn)在，通過成功的合作和尖端工具的使用，EMBL 的 Steinmetz 小組對基因組中這些 DNA 部分的位置或背景導(dǎo)致的基因表達(dá)變異有了重要的了解。

Steinmetz Group的共同主要作者和博士后Amanda Hughes 在解釋激發(fā)這項工作的潛在問題時說：“在合成生物學(xué)中，你傾向于將事物分解成模塊化的‘即插即用’部分。這些是啟動子部分、編碼區(qū)和終止子部分。我們想測試這些部件是否真的是“即插即用”，在任何情況下都以相同的方式發(fā)揮作用，或者它們的位置是否會影響它們的功能。我們希望更好地了解基因的線性組織如何影響它們的功能，并確定可用于構(gòu)建基因組的一般設(shè)計原則。”

合成生物學(xué)工具箱提供上下文洞察

這項工作由 BMBF 和大眾汽車基金會的“Life?”資助 這項倡議之所以成為可能，是因為有兩項關(guān)鍵技術(shù)：來自Sc2.0 聯(lián)盟的合成酵母菌株和長讀長直接 RNA 測序。從 Sc2.0 聯(lián)盟獲得的菌株包括一個稱為“SCRaMbLE”的設(shè)計特征，它提供了以以前無法實現(xiàn)的規(guī)模將基因重新排列到不同位置的能力。EMBL 基因組學(xué)核心設(shè)施提供的專業(yè)知識和工具包括 Oxford Nanopore 的 GridION 在內(nèi)，該團隊能夠進行長讀長直接 RNA 測序，從而可以識別 RNA 分子的開始和結(jié)束，并將它們分配給特定的重排。這些尖端技術(shù)的結(jié)合對于在許多環(huán)境中測量來自基因的全長 RNA 分子至關(guān)重要。

這篇發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的論文表明，環(huán)境——尤其是轉(zhuǎn)錄環(huán)境——會改變基因的 RNA 輸出。使用長讀長直接 RNA 測序，他們能夠觀察到從合成酵母基因組中隨機重排的 DNA 序列表達(dá)的全長 RNA 分子的開始、結(jié)束和數(shù)量的變化。重新定位基因會影響其 RNA 輸出的長度和豐度;然而，這些變化并不總是由新的相鄰 DNA 序列來解釋。似乎是在它周圍發(fā)生的轉(zhuǎn)錄，而不是序列本身，改變了基因的 RNA 輸出。

正如主要作者 Aaron Brooks 解釋的那樣，從如此龐大的隨機數(shù)據(jù)集中收集一般原則并非易事：“為了得出我們的結(jié)論，我們必須觀察 SCRaMbLE 菌株中存在的許多替代遺傳背景中的基因。然而，將這些碎片重新組合在一起是一項巨大的努力。我們必須生成一個龐大的測序數(shù)據(jù)集，而這反過來又要求我們開發(fā)新的軟件工具。我們必須依靠復(fù)雜的機器學(xué)習(xí)算法來幫助我們理解我們觀察到的復(fù)雜模式。” 根據(jù)新的上游和下游背景對基因的 RNA 輸出進行建模，揭示了與周圍轉(zhuǎn)錄模式相關(guān)的特征可以預(yù)測 RNA 邊界和豐度。例如，如果一個基因被重新定位到一個高表達(dá)的鄰居旁邊，

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