在母細胞的細胞分裂過程中，必須首先復制攜帶人類基因組的 23 條染色體，然后再將其傳遞給兩個新形成的子細胞。至少在健康細胞中，結果令人驚訝地完美無缺，并且沒有任何染色體丟失。在惡性細胞中并非如此，猖獗的染色體分離錯誤會產生持續(xù)不斷的新遺傳變異，這些變異支持轉移性生長和對化療的抵抗力。稱為動粒的多層蛋白質結構執(zhí)行染色體遞送程序。在高度跨學科的合作巡回演出中，馬克斯普朗克分子生理學研究所的 Andrea Musacchio 和 Stefan Raunser 小組研究了這種結構的最外層，即動粒電暈。在單粒子低溫電子顯微鏡和蛋白質重組的幫助下，他們揭示了日冕主要構件 RZZ 復合物的結構組織，并破譯了日冕組裝的機制。他們的結果闡明了世代相傳的基因組遺傳的分子基礎。
細胞分裂構建了我們的身體，為我們的組織和器官中的所有細胞提供能量，從皮膚到腸道，從血液到大腦。它不僅可以讓這些器官生長，還可以在需要時用新鮮細胞再生。細胞分裂始于染色體的復制，染色體是人類基因組 30 億個核苷酸的載體。然后復制的染色體在稱為有絲分裂的過程中分配給子細胞。在有絲分裂期間，稱為有絲分裂紡錘體的線狀結構網絡最初捕獲染色體。在高度精心設計的過程中將它們定位后，紡錘體以相反的方向分離染色體，因此當兩個細胞從一個細胞中形成時，每個細胞都繼承了基因組的精確副本。即使是這個過程中最小的錯誤也會產生可怕的生理后果。
多層次的挑戰(zhàn)
動粒是染色體與紡錘體的接觸點，因此在染色體排列和分割過程中起著至關重要的作用。它是一種復雜的多層蛋白質復合物。“理解動粒是一項巨大的挑戰(zhàn)，因為它們由幾層組成，每一層都由許多相互作用的構建塊組成，”Musacchio 說。“最外層，即日冕，保留了動粒的一些最有趣的秘密。它的組裝特別有趣，因為復合體的壽命很短，在染色體對齊和分離的關鍵步驟之前就結束了。”
在之前的一系列研究中，Musacchio 的實驗室對動粒不同層的結構和功能以及它們如何將染色體連接到微管進行了基礎性研究。為了獲得這些知識，該小組采用了一種稱為生化重組的還原論方法。他們在試管中產生了細胞外蛋白質網絡的各個組成部分。然后，他們將它們一塊一塊地重新組裝，形成一個幾乎完整的動粒，他們可以在一個受控和簡化的環(huán)境中單獨研究，與極其復雜、嗡嗡作響的細胞內部形成鮮明對比。
采用相同的策略，由兩名博士后 Tobias Raisch 和 Giuseppe Ciossani 組成的技術團隊，兩名博士。學生、Ennio d'Amico 和 Verena Cmentowski 以及其他同事現在已經能夠重建動粒電暈。他們表明，只有兩種成分就足夠了：ROD-Zwilch-ZW10 (RZZ) 蛋白復合物和 Spindly 蛋白，它在動粒與微管的相互作用中起重要作用。日冕只聚集在動粒上，限制其生長到這些結構的機制仍然是一個關鍵的未解決問題。通過在體外重建該過程，科學家們能夠鑒定出一種酶，即激酶 MPS1，作為在動粒處 RZZ 電暈組裝的基本催化劑。
離王冠更近一步
自 1960 年代以來，電子顯微鏡 (EM) 一直伴隨著對動粒的研究，但直到最近，新興的方法學發(fā)展才使這項技術能夠在原子尺度上可視化構建塊。“2017 年，我們通過 cryo-EM 生成了第一個 RZZ 復合體的 3D 結構模型，”Raunser 說。“然而，在這個初始模型的 1 nm 分辨率下，不可能觀察到負責生物功能的最精細的分子細節(jié)。”
新的結構分析將分辨率提高到出現原子細節(jié)的程度，最終解釋了 RZZ 組件與其自身以及與 Spindly 的相互作用如何促進電暈組裝成圍繞著動粒的大聚合物。Musacchio 總結道：“我們的工作為之前對動粒電暈的一系列研究奠定了基礎，現在為我們提供了一個框架來理解細胞分裂的關鍵時刻，即當染色體與微管的附著變得基本上不可逆時”。該團隊未來的研究將嘗試將日冕整合到重組的動粒中，朝著體外重建染色體分離邁出新的重要一步，這是一個非凡的目標，將闡明生命最基本的過程。
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