研究揭示了線粒體如何報(bào)告壓力

LMU 研究人員發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì) DELE1 檢測細(xì)胞器壓力的機(jī)制。這為治療神經(jīng)退行性疾病提供了一種可能的新方法。

長期以來，研究人員一直認(rèn)為線粒體功能障礙、細(xì)胞內(nèi)部的小細(xì)胞器與衰老過程和與年齡相關(guān)的疾病(如阿爾茨海默病)之間存在聯(lián)系。“許多此類疾病無法治愈——部分原因是我們還不了解基本機(jī)制，”來自 LMU 慕尼黑基因中心的Lucas Jae 教授說。

通常，線粒體功能障礙是由各種形式的壓力觸發(fā)的——這是眾所周知的。壓力可以來自細(xì)胞，也可以來自線粒體本身，例如通過細(xì)胞呼吸過程中發(fā)生的活性氧。盡管它們有自己的基因組，但線粒體無法獨(dú)立應(yīng)對壓力。“這意味著必須將干擾報(bào)告給細(xì)胞的其他部分，”慕尼黑基因中心的Evelyn Fessler 博士解釋說。

在Nature Communications中，F(xiàn)essler 和 Jae 與 Luisa Krumwiede 一起描述了一種機(jī)制，即人類中的一種特殊蛋白質(zhì) DELE1 在被輸入線粒體時檢測到各種壓力并將它們報(bào)告給細(xì)胞。這可能導(dǎo)致不同的反應(yīng)，例如修復(fù)或誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

已知分子，未知機(jī)制

兩年前，Jae 的團(tuán)隊(duì)探討了線粒體壓力如何實(shí)際報(bào)告給細(xì)胞的問題。研究人員發(fā)現(xiàn)了一個由 OMA1、DELE1 和 HRI 蛋白組成的新信號通路，負(fù)責(zé)處理這些任務(wù)。“所以我們知道哪些因素可以識別線粒體壓力，但我們不了解關(guān)鍵方面，”Jae 回憶道。“DELE1 信號是如何從線粒體進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的?DELE1 作為一種單獨(dú)的蛋白質(zhì)如何檢測多種不同類型的壓力?”

現(xiàn)在研究人員已經(jīng)找到了答案。DELE1不斷輸入線粒體并被蛋白酶加工。在線粒體深處，DELE1 隨后迅速降解。因此，有分子不斷通過線粒體的外膜和內(nèi)膜進(jìn)入。

線粒體壓力導(dǎo)致這個導(dǎo)入過程失敗。新的 DELE1 分子在進(jìn)入線粒體的途中被阻止，并且根據(jù)干擾的來源，要么被 OMA1 切割，要么在細(xì)胞器外保持未切割。在任何情況下，具有信號傳導(dǎo)作用的 DELE1 蛋白部分在胞質(zhì)溶膠中是暴露的。“所有不同類型的壓力都會導(dǎo)致 DELE1 的導(dǎo)入和處理所涉及的子步驟之一停止，”Jae 總結(jié)道。這就是檢測線粒體壓力的方式。

DELE1 還識別線粒體酶 PITRM1 和 MPP 的功能障礙。在神經(jīng)退行性疾病中，這些酶發(fā)生突變。“特別是與此類缺陷相關(guān)，我們觀察到 DELE1 檢測問題并通知細(xì)胞對于細(xì)胞存活很重要，”Jae 指出。

接下來發(fā)生什么?“現(xiàn)在我們了解了機(jī)制，我們可以調(diào)查許多不同的情況，”Fessler 報(bào)告說。研究人員希望了解如何決定細(xì)胞是由于應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)入修復(fù)階段還是進(jìn)入程序性細(xì)胞死亡，否則會帶來危險(xiǎn)。他們還希望能夠調(diào)節(jié)信號通路，使其在線粒體應(yīng)激時有利于細(xì)胞存活：一種治療神經(jīng)退行性疾病的可能方法。

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