研究人員發(fā)現(xiàn)了氧化亞氮的兩種重要產(chǎn)物之間的聯(lián)系

自從三名獨(dú)立的美國(guó)研究人員揭示了一氧化氮在介導(dǎo)血管舒張、內(nèi)皮細(xì)胞收縮和平滑肌松弛中的作用以來，他們的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)成為高血壓和勃起功能障礙等新療法的基礎(chǔ)。

1998年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)由羅伯特弗奇戈特、路易斯伊格納羅和費(fèi)里德穆拉德聯(lián)合頒發(fā)，以表彰他們?cè)?0世紀(jì)70年代和80年代對(duì)一氧化氮的研究。他們的工作為氧化還原生物化學(xué)的發(fā)展鋪平了道路，這是一個(gè)全新的研究領(lǐng)域。一氧化氮是一種自由基，已被證明在人體防御腫瘤和細(xì)菌、炎癥和傷口愈合中起著關(guān)鍵作用。

像任何生物分子一樣，一氧化氮會(huì)在生物體中被修飾，產(chǎn)生的產(chǎn)物也會(huì)作用于人體。了解這些產(chǎn)物是如何在細(xì)胞中形成的，對(duì)于開發(fā)新藥非常重要。新藥的設(shè)計(jì)取決于要治療的疾病，以增加或減少一氧化氮的作用。

與Furchgott、Ignarro和Murad發(fā)現(xiàn)之前的普遍觀點(diǎn)相反，自由基(如一氧化氮)不一定對(duì)細(xì)胞有毒。它們對(duì)維持細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡的分子信號(hào)非常重要，只有在高濃度時(shí)才有害。

在《化學(xué)通訊》 (Chemical Communications)雜志發(fā)表的一篇文章中，科學(xué)家揭示了迄今為止未知的硝基硫醇形成機(jī)制，硝基硫醇是一氧化氮的重要反應(yīng)產(chǎn)物。該團(tuán)隊(duì)由巴西圣保羅大學(xué)化學(xué)研究所的兩名研究人員和美國(guó)加州圣巴巴拉大學(xué)(UCSB)的一名同事組成。他們發(fā)現(xiàn)這一過程發(fā)生在二硝基鐵絡(luò)合物(DNIC)的形成過程中，該絡(luò)合物也是一氧化氮的產(chǎn)物。

在以前的研究中，每當(dāng)硝硫酚和DNIC同時(shí)出現(xiàn)在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中時(shí)，DNIC都會(huì)將一氧化氮捐贈(zèng)給硫醇，使其轉(zhuǎn)化為硝硫酚。

該團(tuán)隊(duì)表明，形成DNIC的機(jī)制可以導(dǎo)致噻吩基。因?yàn)樗鼈円彩亲杂苫鼈兣c一氧化氮反應(yīng)，反應(yīng)生成亞硝基二醇。

“DNICS已經(jīng)通過各種功能進(jìn)行了測(cè)試，因?yàn)樗鼈兇龠M(jìn)類似于一氧化氮的效果。問題是，DNIC目前正在通過重復(fù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試，因?yàn)闆]有足夠的信息來選擇最適合每種所需生物行為的信息。IQ教授Daniela Ramos Truzzi說：“我們的研究包括研究不同DNIC的特征，以確定最活躍的化合物，這樣我們就可以模擬特定的化合物，例如，作為開發(fā)血管擴(kuò)張或傷口愈合藥物的基礎(chǔ)?！绹?guó)藥典和本文第一作者。

這項(xiàng)研究是她在智商-美國(guó)藥典博士后研究和在UCSB的研究實(shí)習(xí)的一部分，這兩項(xiàng)研究都得到圣保羅研究基金會(huì)-FAPESP的支持。

本研究是在生物醫(yī)學(xué)研究中心的氧化還原過程中進(jìn)行的(REDOXOME研究是在創(chuàng)新與交流中心之一的主持下進(jìn)行的)(-)RIDCs是由支持的)-因?yàn)樗闹饕芯空呤荗hara Augusto，他是Quan IQ-USP教授，也是本研究的合著者。UCSB的彼得福特是海外董事。

DNIC

細(xì)胞中產(chǎn)生許多不同的一氧化氮化合物，但DNIC是最豐富的。它們的生理功能包括蛋白質(zhì)的S-亞硝化(或亞硝化)，這是一種翻譯后修飾。在這個(gè)過程中，一氧化氮攻擊蛋白質(zhì)中特定的半胱氨酸殘基，形成亞硝基二醇基團(tuán)。亞硝化是調(diào)節(jié)多種蛋白質(zhì)種類的關(guān)鍵機(jī)制，影響許多生理過程。

由于細(xì)胞內(nèi)活性的強(qiáng)度，研究人員無法準(zhǔn)確判斷哪些化合物來源于哪些反應(yīng)，因此選擇盡可能接近生理?xiàng)l件的實(shí)驗(yàn)參數(shù)，并提前知道哪些元素存在。

他們用電子順磁共振觀察了氧化鐵、一氧化氮、低分子量硫醇半胱氨酸和谷胱甘肽之間的反應(yīng)。所有這些都富含哺乳動(dòng)物細(xì)胞。

特魯齊解釋說：“最終的化合物(在這種情況下，是DNIC)只在一秒鐘后出現(xiàn)。它們形成得非?？?。”“然后，我們開始研究這些分子是如何結(jié)合的，并試圖確定形成機(jī)制。令我們驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)DNIC也產(chǎn)生了硫自由基?！?

自由基經(jīng)常相互反應(yīng)，而噻吩基與一氧化氮自然反應(yīng)。該反應(yīng)生成亞硝基二醇。

他說：“亞硝基異硫酚可能參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)?！薄按送?，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)高水平的亞硝基異硫酚與神經(jīng)退行性疾病和癌癥的發(fā)展有關(guān)?！?

一項(xiàng)新的研究將與其他硫醇一起進(jìn)行，以觀察影響是否會(huì)再次發(fā)生，并證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)。

Augusto說：“氧化還原酶專注于代謝和心血管疾病，但重要的是要知道機(jī)械細(xì)節(jié)，以便能夠干預(yù)感興趣的過程，這是我們?cè)谶@種情況下的主要研究目標(biāo)?！?

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