科學(xué)家決定細(xì)胞如何在修復(fù)脫氧核糖核酸的各種機(jī)制中進(jìn)行選擇

當(dāng)細(xì)胞核中的DNA受損時(shí)，我們的細(xì)胞可以采用各種修復(fù)機(jī)制。在最近發(fā)表在《自然細(xì)胞生物學(xué)》上的一項(xiàng)研究中，來(lái)自亥姆霍茲曾特拉姆慕尼黑的科學(xué)家為闡明細(xì)胞在這些修復(fù)機(jī)制之間進(jìn)行選擇的分子基礎(chǔ)做出了巨大貢獻(xiàn)?？茖W(xué)家使用的技術(shù)：他們開發(fā)了一種分子誘餌，可以從細(xì)胞核中去除相關(guān)的蛋白質(zhì)。作者說(shuō)，這項(xiàng)研究為未來(lái)的癌癥治療開辟了新的可能性。

DNA中堿基對(duì)的序列包含了所有生物的遺傳信息。然而，并不是所有的基因都同時(shí)活躍——這也取決于DNA周圍的其他因素。組蛋白在這方面起著重要作用?！敖M蛋白是一種蛋白質(zhì)，我們的DNA包裹在它周圍，所以它們被用來(lái)包裝遺傳物質(zhì)，”相應(yīng)的作者，helmholtzzentrumnchen功能表觀遺傳學(xué)研究所(IFE)副主任Till Bartke博士說(shuō)。根據(jù)組蛋白的化學(xué)修飾，它們可以對(duì)DNA產(chǎn)生不同的影響，控制基因活性。Bartke和IFE的主要目的是找出這種所謂的“組蛋白密碼”是如何工作的。

為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，研究人員在試管中重建了已知的化學(xué)組蛋白修飾，并研究了哪些蛋白質(zhì)在核提取的選擇性中與它們結(jié)合?！昂?jiǎn)而言之，我們用確定的組蛋白做分子誘餌，用它在細(xì)胞核中釣魚——然后看看我們能在‘鉤子’上做什么變得令人興奮，”巴特克說(shuō)。

DNA修復(fù)焦點(diǎn)

在他們目前的研究工作中，Bartke和他的團(tuán)隊(duì)使用這種方法來(lái)尋找與新形成的染色質(zhì)特異性結(jié)合的蛋白質(zhì)?！斑@個(gè)想法是為了鑒定出能夠區(qū)分新舊染色質(zhì)的蛋白質(zhì)，這樣它就可以在DNA復(fù)制和修復(fù)中發(fā)揮作用，”分子生物學(xué)家說(shuō)。研究人員發(fā)現(xiàn)了一組結(jié)構(gòu)相關(guān)的酶復(fù)合物，它們參與細(xì)胞選擇的脫氧核糖核酸修復(fù)途徑。在進(jìn)一步的研究中，由哥本哈根大學(xué)生物技術(shù)研究和創(chuàng)新中心(BRIC)的Anja Groth領(lǐng)導(dǎo)的丹麥同事詳細(xì)解釋了哪些蛋白質(zhì)和結(jié)構(gòu)元素參與了細(xì)胞啟動(dòng)哪些不同DNA修復(fù)機(jī)制的決定。

如何治療癌癥？

修復(fù)過(guò)程中的關(guān)鍵因素是與BRCA1(乳腺癌1的縮寫)相關(guān)的酶復(fù)合物，它作為乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物已經(jīng)引起了相當(dāng)大的關(guān)注?！癇RCA1突變的攜帶者患乳腺癌或卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，因?yàn)樗麄兊腄NA損傷修復(fù)系統(tǒng)存在缺陷，這可能導(dǎo)致更多有害突變的積累。然而，有突變的癌癥患者的BRCA1基因可以用PARP抑制劑治療，這是對(duì)這些患者特別有效的藥物，”Bartke說(shuō)。

作為這份出版物的一部分，由牛津大學(xué)韋爾科姆人類遺傳學(xué)中心的羅斯查普曼領(lǐng)導(dǎo)的英國(guó)科學(xué)家隨后研究了BRCA1復(fù)合體突變的影響，重點(diǎn)是負(fù)責(zé)識(shí)別新形成的染色質(zhì)的部分。這個(gè)區(qū)域的滅活細(xì)胞可以被PARP抑制劑非常有效地殺死。

“由于我們?nèi)齻€(gè)研究小組的合作，我們現(xiàn)在知道了這些重要的DNA修復(fù)蛋白的確切功能，并通過(guò)BRCA1復(fù)合物的染色質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)，我們確定了可以用于醫(yī)學(xué)干預(yù)治療癌癥患者的靶結(jié)構(gòu)。例如，使用小分子可以模擬BRCA1突變，因此PARP抑制劑可以用于更廣泛的沒有攜帶這種突變的患者?！卑吞乜苏f(shuō)，有一個(gè)有希望的開端，公司已經(jīng)開發(fā)了這樣的分子。

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