NETsTh17相互作用提供了新的治療靶點(diǎn)

組蛋白是中性粒細(xì)胞胞外陷阱 (NET) 的一種蛋白質(zhì)成分，可以直接刺激 T 細(xì)胞，特別是 T 輔助 17 (Th17) 細(xì)胞分化。特定適應(yīng)性免疫細(xì)胞亞群的刺激賦予了一種值得注意的機(jī)制——表明中性粒細(xì)胞、NETs和T細(xì)胞自身免疫之間存在直接關(guān)聯(lián)——并且可能成為治療自身免疫疾病的新治療靶點(diǎn)。

關(guān)于 NET(包含大量與 DNA 結(jié)合的抗菌蛋白)及其潛在系統(tǒng)影響的知識一直在穩(wěn)步發(fā)展。首先，NETs 因其在傳染病和感染清除中的作用而被發(fā)現(xiàn)。

但 NET 也與許多自身免疫性疾病有關(guān)，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA)，但它們在這些疾病中的作用卻鮮為人知。同樣，Th17 細(xì)胞也與多發(fā)性硬化癥和 RA 等自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中的潛在作用有關(guān)。

Th17 細(xì)胞和中性粒細(xì)胞之間的相互作用通常被認(rèn)為是雙向的。此外，自身免疫和嗜中性粒細(xì)胞之間的關(guān)聯(lián)是公認(rèn)的。然而，NETs 在病理性 CD4+ T 細(xì)胞反應(yīng)發(fā)展中的作用僅通過炎癥微環(huán)境通過刺激先天免疫細(xì)胞來描述。

德國美因茨約翰內(nèi)斯古騰堡大學(xué)的 Alicia Wilson 博士和一組研究人員發(fā)現(xiàn)了一種機(jī)制，表明 NET 可以直接刺激促炎 Th17 細(xì)胞亞群的產(chǎn)生。該機(jī)制表明先天免疫和適應(yīng)性免疫之間存在反饋回路，通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)強(qiáng)化自身免疫。

該研究中的體外實(shí)驗(yàn)表明，組蛋白是 NETs 中的一種蛋白質(zhì)成分，可直接刺激 Th17 細(xì)胞，這一點(diǎn)可通過一流的組蛋白抑制劑 β-甲基-纖維二糖苷硫酸鹽改善的效果顯示出來。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)還顯示了組蛋白在促進(jìn)快速 Th17 細(xì)胞特異性反應(yīng)中的作用。此外，該實(shí)驗(yàn)表明，在沒有 MyD88 的情況下，組蛋白對 Th17 細(xì)胞分化的增加被消除，這表明 Toll 樣受體、骨髓分化、初級反應(yīng) 88 (MyD88) 依賴性機(jī)制。它還表明組蛋白通過 T 細(xì)胞上的 toll 樣受體 2 (TLR2) 發(fā)出信號，導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子磷酸化并激活轉(zhuǎn)錄 3 (STAT3) 和視黃酸相關(guān)的孤兒受體 γt (RORγt)。

這些數(shù)據(jù)是同類數(shù)據(jù)中第一個(gè)描述一種機(jī)制，該機(jī)制建立了一個(gè)長期發(fā)現(xiàn)，即增加的 NETs 與 T 細(xì)胞自身免疫相關(guān)。數(shù)據(jù)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，組蛋白是 NET 的關(guān)鍵蛋白成分，直接與 T 細(xì)胞上表達(dá)的 TLR2 相互作用，直接誘導(dǎo) STAT3 的磷酸化，在 Th17 細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞因子存在下，刺激 Th17 細(xì)胞分化和活性。

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