疲憊的T細(xì)胞可以改善癌癥免疫治療

在與癌癥的斗爭中，T 細(xì)胞可能會變得筋疲力盡，不再能夠正常運(yùn)作。衰竭的早期階段有時可以通過免疫治療藥物逆轉(zhuǎn)，但一旦 T 細(xì)胞過度衰竭，人們認(rèn)為這種狀態(tài)是不可逆的。然而，匹茲堡大學(xué)和 UPMC 研究人員的新見解表明，即使是最疲勞的 T 細(xì)胞也可以復(fù)活。

在今天發(fā)表在《科學(xué)免疫學(xué)》上的一項(xiàng)研究中，該團(tuán)隊(duì)在黑色素瘤小鼠模型中描述了 T 細(xì)胞從早期衰竭到晚期衰竭的分子特征。他們出人意料地發(fā)現(xiàn)，即使是最衰竭的 T 細(xì)胞也保留了一些再次發(fā)揮功能的能力，并確定了克服衰竭的方法，為癌癥免疫治療開辟了潛在的新途徑。

“人們認(rèn)為最終耗盡的 T 細(xì)胞是一個失敗的原因，沒有從這種狀態(tài)中恢復(fù)過來，”共同資深作者、皮特醫(yī)學(xué)院兒科和免疫學(xué)助理教授兼醫(yī)學(xué)研究中心主任 Amanda Poholek 博士說。匹茲堡 UPMC 兒童醫(yī)院的健康科學(xué)測序核心。“但在適當(dāng)?shù)那闆r下——休息的 T 細(xì)胞版本——我們證明他們可以回來。這一發(fā)現(xiàn)可能具有令人難以置信的免疫治療潛力。”

隨著時間的推移，抗腫瘤 T 細(xì)胞可能會進(jìn)入衰竭的早期階段，這是一種類似祖細(xì)胞的細(xì)胞，最終會分化為功能不佳、最終衰竭的細(xì)胞。雖然目前的癌癥免疫療法可以成功地逆轉(zhuǎn)這些祖細(xì)胞的衰竭，使 T 細(xì)胞獲得新的能量來攻擊癌細(xì)胞，但那些最終衰竭的細(xì)胞往往對這種療法沒有反應(yīng)。

“為了將免疫治療的希望帶給更多的癌癥患者，我們需要更多地揭示 T 細(xì)胞失敗的原因，”共同通訊作者、皮特大學(xué)免疫學(xué)副教授、腫瘤微環(huán)境中心主任 Greg Delgoffe 博士說在 UPMC 希爾曼癌癥中心。

為了這個目標(biāo)，Poholek、Delgoffe 和他們的團(tuán)隊(duì)深入分析了患有侵襲性黑色素瘤小鼠的早期和終末衰竭的 T 細(xì)胞。他們分析了細(xì)胞的表觀基因組——附著在 DNA 上并控制基因表達(dá)的可遺傳分子標(biāo)記。

Poholek 說：“我們預(yù)計(jì)會發(fā)現(xiàn)表觀基因組受損無法修復(fù)的疲憊 T 細(xì)胞，它們已經(jīng)消失了。”“所以，我們真的很驚訝地發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞有恢復(fù)的潛力。”

在最終耗盡的細(xì)胞中，大部分 DNA 具有開放結(jié)構(gòu)，表明這些區(qū)域應(yīng)該有活躍的基因表達(dá)。然而，這些區(qū)域的基因沒有被激活，這表明還有其他東西在抑制基因表達(dá)。

為了完全激活，T 細(xì)胞有兩個開關(guān)：T 細(xì)胞受體和共刺激信號。研究人員發(fā)現(xiàn)，最終耗盡的 T 細(xì)胞沒有足夠的共刺激。當(dāng)他們使用一種與稱為 4-1BB 的共刺激受體結(jié)合的抗體時，基因表達(dá)增加，從而增強(qiáng)了 T 細(xì)胞活性。

另一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是，腫瘤微環(huán)境中常見的低氧或缺氧會導(dǎo)致最終耗盡的 T 細(xì)胞中的基因表達(dá)受損。當(dāng)研究人員對 T 細(xì)胞進(jìn)行重新編程以抵抗缺氧時，它們會分化為功能更強(qiáng)大的狀態(tài)。

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