替代基因療法可能有效治療一些罕見(jiàn)疾病

2021年8 月 11 日——細(xì)菌介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移已成為治療苯丙酮尿癥 (PKU) 等一些罕見(jiàn)疾病的替代基因療法 (AGT)。這種類型的治療是有利的，因?yàn)樗苋菀淄ㄟ^(guò)建立的蛋白質(zhì)表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。一家名為 Synlogic 的公司開(kāi)發(fā)了一種使用細(xì)菌載體治療 PKU 的 AGT 候選藥物。

療法的精確分類并不總是直截了當(dāng)?shù)?。雖然有些方法完全屬于基因治療的定義范圍，但其他方法則不那么明確。屬于這個(gè)灰色區(qū)域的一類細(xì)菌療法被稱為替代基因療法(AGT)。

與更傳統(tǒng)的細(xì)菌介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移(一種稱為細(xì)菌感染的技術(shù))不同，AGT 不涉及到宿主細(xì)胞的實(shí)際基因轉(zhuǎn)移。取而代之的是，制造治療性蛋白質(zhì)的任務(wù)完全交給了工程細(xì)菌，這些細(xì)菌可以位于靶細(xì)胞之外，也可以被它們吞噬。

與傳統(tǒng)方法相比，AGT 的主要優(yōu)點(diǎn)是易于調(diào)節(jié)。蛋白質(zhì)表達(dá)可以通過(guò)使用小分子的誘導(dǎo)型細(xì)菌啟動(dòng)子進(jìn)行調(diào)節(jié)，并且可以通過(guò)應(yīng)用抗生素立即終止治療。也可以進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)缺陷型修飾以限制生物體在沒(méi)有特殊營(yíng)養(yǎng)的情況下生長(zhǎng)的能力。

AGT 也稱為細(xì)菌蛋白質(zhì)傳遞，這可能是一個(gè)更精確和信息量更大的術(shù)語(yǔ)。Synlogic 專門研究這種方法，稱之為“合成生物”療法。該公司最近為 PKU 開(kāi)發(fā)一種療法的工作說(shuō)明了該平臺(tái)的主要功能。

PKU治療史

PKU 是一種遺傳性代謝紊亂，由 PAH 基因突變引起，導(dǎo)致苯丙氨酸羥化酶 (PAH) 水平異常低。PAH 催化苯丙氨酸的羥基化形成酪氨酸，缺乏這種酶會(huì)導(dǎo)致苯丙氨酸的毒性水平的積累。它是一種常染色體隱性遺傳病(意味著該基因的兩個(gè)遺傳拷貝都必須有缺陷)，每 12,000 人中就有 1 人受到影響。

未經(jīng)治療的 PKU 可導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題，包括：

智力殘疾

行為問(wèn)題

癲癇發(fā)作和震顫

認(rèn)知問(wèn)題

精神錯(cuò)亂

PKU 的治療通常包括嚴(yán)格遵循限制性飲食，避免食用苯丙氨酸含量高的食物。這種方案可能難以遵守，因?yàn)楸奖彼崾桥Ｄ?、雞蛋、大豆和大多數(shù)肉類(包括魚(yú)和貝類)中常見(jiàn)的必需氨基酸。人造甜味劑阿斯巴甜是一種氨基酸天冬氨酸和苯丙氨酸的二肽。

PKU 的早期檢測(cè)以及定期驗(yàn)血對(duì)于確定最佳飲食需求至關(guān)重要。由于大多數(shù)蛋白質(zhì)的生產(chǎn)都需要苯丙氨酸，因此必須保持最低苯丙氨酸水平。大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家的嬰兒在出生時(shí)都會(huì)接受篩查，以便立即開(kāi)始治療。

最近，已開(kāi)發(fā)出酶替代療法 (ERT) 來(lái)治療 PKU。PAH 酶的缺點(diǎn)之一是其穩(wěn)定性差，因此研究轉(zhuǎn)而專注于能夠分解苯丙氨酸的更穩(wěn)定的酶。在許多植物、真菌和細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的苯丙氨酸解氨酶 (PAL) 就是這樣一種替代方法。PAL 催化苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為氨和反式肉桂酸 (TCA)，然后轉(zhuǎn)化為馬尿酸并隨尿液排出體外。

2018年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)BioMarin的酶替代療法pegvaliase(Palynziq)用于治療成人PKU。Pegvaliase 含有源自 Anabaena variabilis(一種藍(lán)藻)的PAL 。由于細(xì)菌來(lái)源的 PAL 具有很強(qiáng)的免疫原性，pegvaliase 中的 PAL 酶與聚乙二醇結(jié)合以在稱為聚乙二醇化的過(guò)程中阻斷免疫原性表位。盡管進(jìn)行了這些修改，該藥物仍會(huì)引起嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，使其給藥復(fù)雜化。

口服 PAL 可以解決皮下給藥帶來(lái)的許多挑戰(zhàn)，并且具有更廣泛的治療潛力。膳食苯丙氨酸存在于人體胃腸 (GI) 道中，因此口服 PAL 制劑可以在氨基酸被人體吸收之前降低苯丙氨酸濃度。

證據(jù)還表明，人體全身性苯丙氨酸通過(guò)腸道持續(xù)循環(huán)，進(jìn)一步提高了口服制劑的治療潛力。不幸的是，盡管與 PAH 相比，PAL 的穩(wěn)定性有所提高，但它在胃腸道中不能存活足夠長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)產(chǎn)生治療效果，而且穩(wěn)定口服給藥的酶的努力也沒(méi)有成功。

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