在胚胎細(xì)胞內(nèi)部，特定的蛋白質(zhì)控制著遺傳信息從 DNA 轉(zhuǎn)錄到信使 RNA 的速率——這是產(chǎn)生蛋白質(zhì)之前的關(guān)鍵調(diào)控步驟。然后，器官發(fā)育并有望正常運(yùn)作。那些特定的“調(diào)節(jié)”蛋白被稱為轉(zhuǎn)錄因子，它們通過在正確的時(shí)間與特定的 DNA 序列結(jié)合來發(fā)揮作用。
科學(xué)家們已經(jīng)知道，三種心臟轉(zhuǎn)錄因子——GATA4、NKX2-5 和 TBX5——的突變會(huì)導(dǎo)致一系列先天性心臟病狀態(tài)。研究人員認(rèn)為，這些突變基因無法“開啟”心臟基因是導(dǎo)致心臟病的原因。
現(xiàn)在，北卡羅來納大學(xué)教堂山分校生物學(xué)和遺傳學(xué)教授 Frank Conlon 博士的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了更多的故事。它涉及非心臟基因，以及回答研究人員多年來一直在努力解決的問題。
除了上述轉(zhuǎn)錄因子，過去的研究表明，一種名為 CHD4 的蛋白質(zhì)復(fù)合物亞基似乎在先天性心臟病中起主要作用。刪除它會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物模型中的胚胎死亡。它的突變會(huì)導(dǎo)致涉及骨骼和肌肉發(fā)育的蛋白質(zhì)出現(xiàn)重大問題。
事實(shí)證明，CHD4 對(duì)于許多發(fā)育事件至關(guān)重要，例如確保從干細(xì)胞譜系轉(zhuǎn)換為分化細(xì)胞類型的適當(dāng)時(shí)機(jī)——即干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槔缧呐K細(xì)胞或腿部肌肉細(xì)胞的時(shí)刻.CDH4 對(duì)維持細(xì)胞分化也至關(guān)重要——讓心臟細(xì)胞保持健康的心臟細(xì)胞。CDH4 是激活細(xì)胞過程以應(yīng)對(duì) DNA 損傷的參與者。
然而，CHD4 不能結(jié)合 DNA。它需要被帶到心臟基因的特定位置或基因位點(diǎn)才能發(fā)揮作用。因此，科學(xué)家們無法回答 CHD4 如何在心臟病中發(fā)揮作用的關(guān)鍵問題。
Conlon 的實(shí)驗(yàn)室與 UNC-Chapel Hill、普林斯頓和波士頓兒童醫(yī)院的同事合作，表明 GATA4、NKX2-5 和 TBX5 與胚胎心臟內(nèi)的 CHD4 相互作用，招募它采取行動(dòng)，這就是 CHD4 在心臟健康和疾病。
這些發(fā)表在《基因與發(fā)展》雜志上的研究結(jié)果表明，心臟病狀態(tài)不僅是由于心臟基因表達(dá)的喪失，而且這些基因?qū)?CHD4 的募集會(huì)導(dǎo)致非心臟基因的不適當(dāng)表達(dá)，從而導(dǎo)致結(jié)束有缺陷的心臟發(fā)育。
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