紅色、發(fā)炎的皮膚和疼痛的鱗狀皮疹是牛皮癬的標(biāo)志，牛皮癬是一種自身免疫性疾病，影響著全世界近1.25億人。現(xiàn)有的療法對(duì)許多患有這種疾病的患者只能提供有限的、暫時(shí)的緩解或沒有緩解。
“這些療法并不能100%減少疾病，也不能治愈疾病”，拉霍亞免疫學(xué)研究所(LJI)自身免疫和炎癥中心教授MichaelCroft博士說。“如果讓患者停止使用這些藥物，疾病幾乎總是會(huì)復(fù)發(fā)。”
Croft和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種名為TWEAK的細(xì)胞因子蛋白如何損害牛皮癬患者的皮膚細(xì)胞。他們?cè)谛∈蠛腿祟惼つw細(xì)胞中的研究結(jié)果發(fā)表在《科學(xué)免疫學(xué)》雜志上題為“TWEAK與角質(zhì)形成細(xì)胞上的TNF和IL-17發(fā)揮作用，是牛皮癬治療的潛在目標(biāo)”的文章中，表明靶向TWEAK可能提供一種替代療法治療疾病的方法。
“我們認(rèn)為TWEAK可能被認(rèn)為是治療牛皮癬的潛在靶點(diǎn)，”LJI博士后研究員、該研究的第一作者RinkeshGupta博士說。“有這個(gè)機(jī)會(huì)開發(fā)新的治療選擇真是太好了。”
早期的研究表明，銀屑病患者血清中可溶性TWEAK含量增加，皮膚銀屑病病變組織切片中TWEAK及其受體Fn14的表達(dá)增加，這表明中和TWEAK/Fn14通路可以可能減少牛皮癬的皮膚病理。
Croft實(shí)驗(yàn)室的早期實(shí)驗(yàn)表明，TWEAK與角質(zhì)形成細(xì)胞(皮膚表皮中產(chǎn)生角蛋白的細(xì)胞)相互作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，缺乏TWEAK的小鼠表現(xiàn)出與疾病相關(guān)的趨化因子和細(xì)胞因子的表達(dá)受損，并減少了皮膚炎癥，而向健康小鼠皮下注射TWEAK則會(huì)引發(fā)具有銀屑病分子和組織學(xué)特征的皮膚炎癥。
在當(dāng)前的研究中，研究人員表明TWEAK是炎癥三重奏的一部分。通過研究培養(yǎng)物中的人類角質(zhì)形成細(xì)胞，研究人員發(fā)現(xiàn)TWEAK與另外兩種細(xì)胞因子蛋白、腫瘤壞死因子(TNF)和白細(xì)胞介素17(IL-17)一起觸發(fā)炎癥。這三者似乎可以控制牛皮癬患者促炎信號(hào)的產(chǎn)生。
早期的研究表明，靶向TNF和IL-17可有效治療銀屑病患者，但這些分子是否與其他炎癥因子相互作用，目前尚不清楚。FDA批準(zhǔn)針對(duì)TNF和IL-17的藥物用于治療牛皮癬。
“它們共同作用的事實(shí)表明，這種疾病本質(zhì)上是由所有這三種特定蛋白質(zhì)同時(shí)驅(qū)動(dòng)的，”克羅夫特說。“主要的含義是TWEAK也將是一個(gè)很好的藥物靶點(diǎn)，正如TNF和IL-17已經(jīng)被證明的那樣。”
在當(dāng)前的研究中，研究人員從藥理上抑制TWEAK，并將這種方法與抑制銀屑病小鼠模型中的IL-17或TNF進(jìn)行比較。“如果抑制TWEAK作用于角質(zhì)形成細(xì)胞上的受體，您將獲得與抑制TNF或IL-17相同的治療效果，”Gupta說。
“阻斷TWEAK可以與靶向TNF或IL-17相媲美，并且可能被視為牛皮癬的替代治療方法，”作者在論文中指出。
角質(zhì)形成細(xì)胞特異性刪除TWEAK、Fn14受體的小鼠，在化學(xué)誘導(dǎo)后表現(xiàn)出皮膚炎癥減少，包括表皮增生減少(皮膚表皮層內(nèi)細(xì)胞數(shù)量增加)和銀屑病特征基因表達(dá)減少，作者報(bào)道。
他們還在人類角質(zhì)形成細(xì)胞中進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)TWEAK在上調(diào)人類角質(zhì)形成細(xì)胞中許多銀屑病相關(guān)基因的mRNA方面與炎癥分子表現(xiàn)出強(qiáng)烈的協(xié)同作用。這意味著TWEAK增強(qiáng)了人類角質(zhì)形成細(xì)胞的反饋炎癥活性。
Croft預(yù)計(jì)TWEAK抑制劑的未來將用于治療一系列具有潛在共性的皮膚病，例如牛皮癬和特應(yīng)性皮炎(濕疹)。“我們認(rèn)為TWEAK總體上與皮膚炎癥有關(guān)，”Croft說。他的實(shí)驗(yàn)室目前正在研究TWEAK在濕疹中的作用。
該研究由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助。
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