威爾康奈爾醫(yī)學院和紐約長老會醫(yī)院聯(lián)合進行的一項國際 3 期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，一種名為 zolbetuximab 的新靶向治療與標準化療聯(lián)合使用，可以延長過度表達的晚期胃癌或胃食管交界癌患者的生存期特定的生物標志物。
7 月 31 日發(fā)表在《自然醫(yī)學》雜志上的 GLOW 研究結(jié)果，以及評估 zolbetuximab 與替代標準化療的平行 SPOTLIGHT 研究結(jié)果，促使美國食品和藥物管理局對制造商的生物制品許可申請給予優(yōu)先審查，并設定2024年1月12日，作為目標決策日期。
如果獲得批準，zolbetuximab 將成為美國首個針對未經(jīng)治療的晚期胃癌或食管交界癌患者的靶向治療藥物，這些癌癥是人表皮生長因子受體 2 (HER2) 陰性且過度表達蛋白claudin-18亞型 2 (CLDN 18.2) 。
胃癌是全球第診斷癌癥，其發(fā)病率在過去幾十年中顯著增加。患有胃癌或位于食道與胃連接處(稱為胃食管交界處)的癌癥患者通常在疾病早期階段幾乎沒有癥狀，因此大多數(shù)是在癌癥進展或發(fā)生轉(zhuǎn)移后才被診斷出來的。根據(jù)美國國家癌癥研究所的數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)移性疾病患者的五年生存率約為 7%。
適用于胃癌和胃食管癌患者的靶向治療很少：表達程序性細胞死亡配體 1 蛋白的腫瘤患者可以接受免疫療法治療，HER2 陽性腫瘤患者可以使用曲妥珠單抗(商品名：曲妥珠單抗)治療赫賽汀。
還有另一類 HER2 陰性患者不屬于這兩種類型，并且通常不使用靶向治療。然而，這些胃癌往往具有較高水平的 CLDN 18.2，這種物質(zhì)通常存在于胃粘膜細胞中，并且隨著胃癌的發(fā)展而變得更加暴露。Zolbetuximab 是一種單克隆抗體，通過靜脈注射，與 CLDN18.2 結(jié)合，直接殺死分裂的癌細胞，并提醒免疫系統(tǒng)做出反應。
“目前，標準化療方案是許多 HER2 陰性和低 PD-L1 胃癌和胃食管癌患者的唯一治療選擇，生存期約為 12 個月，”主要研究作者兼試驗聯(lián)合首席研究員 Manish Shah 博士說，巴特利特家族胃腸腫瘤學教授，威爾康奈爾醫(yī)學院血液學和腫瘤內(nèi)科胃腸腫瘤學項目主任。“針對這些患者的新療法將解決延長生存期的重大未滿足需求。”
GLOW 研究于 2018 年 11 月至 2022 年 2 月期間在 18 個國家的 166 個地點進行，其中包括紐約長老會/威爾康奈爾醫(yī)學中心。共有 507 名先前未經(jīng)治療的 HER2 陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界癌表達 CLDN18.2 的患者被隨機分配接受佐貝妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱加奧沙利鉑化療 (CAPOX) 或安慰劑加 CAPOX。
與安慰劑加 CAPOX相比，佐貝妥昔單抗加 CAPOX顯著延長了無進展生存期。具體而言，與安慰劑加 CAPOX 相比，zolbetuximab 聯(lián)合 CAPOX 將疾病進展或死亡風險降低了 31%。zolbetuximab 組患者的中位無進展生存期為 8.21 個月，而安慰劑組患者的中位無進展生存期為 6.8 個月。此外，添加 zolbetuximab 使 2 年內(nèi)疾病未進展的幾率增加了一倍(安慰劑組為 7%，zolbetuximab 組為 14%)。
結(jié)果還表明，zolbetuximab 聯(lián)合 CAPOX 顯著延長了總生存期，并將死亡風險降低了 23%。zolbetuximab 加 CAPOX 組患者的中位總生存期為 14.4 個月，而安慰劑加 CAPOX 組患者的中位總生存期為 12.2 個月。添加 zolbetuximab 后，長期生存率同樣顯著增加——zolbetuximab 組的 2 年生存率為 29%，而安慰劑組為 17%。
各組之間與治療相關(guān)的不良事件相似，最常見的是惡心、嘔吐和食欲下降。沙阿博士說：“這些副作用正如預期的那樣。”沙阿博士同時也是紐約長老會/威爾康奈爾醫(yī)學中心實體瘤腫瘤服務中心主任、高級消化護理中心聯(lián)席主任，也是桑德拉協(xié)會的成員。和愛德華邁耶癌癥中心以及威爾康奈爾醫(yī)學院英格蘭精準醫(yī)學研究所。“很高興看到佐貝妥昔單抗沒有增加顯著的毒性。”
同樣， 2023 年 5 月 20 日發(fā)表在《柳葉刀》上的一項研究報告了國際 3 期 SPOTLIGHT 試驗的良好生存結(jié)果，該試驗評估了佐貝妥昔單抗與由改良亞葉酸或左亞葉酸、氟尿嘧啶和奧沙利鉑 (mFOLFOX) 組成的不同化療方案的組合。Shah 博士是 SPOTLIGHT 指導委員會的成員、 《柳葉刀》論文的合著者，并參與了 GLOW 和 SPOTLIGHT 試驗的設計。
“我們現(xiàn)在有來自兩項大型試驗的證據(jù)表明，添加佐爾貝妥昔單抗為 CLDN 18.2 陽性胃癌患者提供了有意義的生存獲益，”他說。“如果 zolbetuximab 獲得批準，患者將能夠與醫(yī)生一起決定 zolbetuximab 加 CAPOX 還是 mFOLFOX 是否是適合他們的治療方案。”
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