近年來，公共衛(wèi)生措施、監(jiān)測和疫苗接種在減少由人類流感病毒 A 和 B 引起的季節(jié)性流感流行的影響方面取得了重大進展。然而，包括人類在內的哺乳動物中可能暴發(fā)禽流感 A(俗稱“禽流感”)，對公共衛(wèi)生構成重大威脅。
歐洲分子生物學實驗室格勒諾布爾分校的庫薩克研究小組研究流感病毒的復制過程。該小組的一項新研究揭示了禽流感病毒在哺乳動物細胞中復制時可以經(jīng)歷的不同突變。
一些禽流感病毒株可導致嚴重疾病和死亡。幸運的是，鳥類和哺乳動物之間顯著的生物學差異通常可以防止禽流感從鳥類傳播到其他物種。要感染哺乳動物，禽流感病毒必須發(fā)生變異以克服兩個主要障礙：進入細胞的能力和在細胞內復制的能力。要引起流行病或大流行，它還必須獲得在人與人之間傳播的能力。
然而，野生和家養(yǎng)哺乳動物偶爾感染禽流感的情況越來越普遍。尤其令人擔憂的是，最近美國奶牛意外感染了禽流感病毒 H5N1 株，這種病毒有可能成為牛群的地方性流行病。這可能有助于該病毒適應人類，事實上，已經(jīng)報告了幾例病毒傳播給人類的病例，到目前為止，這些病例只導致輕微癥狀。
這一過程的核心是聚合酶，它是一種協(xié)調病毒在宿主細胞內復制的酶。這種靈活的蛋白質可以根據(jù)感染期間執(zhí)行的不同功能進行重組。這些功能包括轉錄——將病毒 RNA 復制到信使 RNA 中以制造病毒蛋白——以及復制——復制病毒 RNA 以包裝成新病毒。
病毒復制是一個復雜的過程，因為它涉及兩種病毒聚合酶和一種宿主細胞蛋白——ANP32。這三種蛋白質共同構成復制復合體，這是一種進行復制的分子機器。ANP32 被稱為“伴侶”，這意味著它可以作為某些細胞蛋白的穩(wěn)定劑。它之所以能做到這一點，要歸功于一個關鍵結構——它的長酸性尾巴。2015 年，人們發(fā)現(xiàn) ANP32 對流感病毒復制至關重要，但其功能尚未完全了解。
這項新研究的結果發(fā)表在《自然通訊》雜志上，結果表明 ANP32 是兩種病毒聚合酶(復制酶和衣殼酶)之間的橋梁。這兩個名稱反映了聚合酶所采用的兩種不同構象，以執(zhí)行兩種不同的功能——創(chuàng)建病毒 RNA 的副本(復制酶)和在 ANP32 的幫助下將副本包裝在保護涂層內(衣殼酶)。
ANP32 通過其尾部充當復制復合物的穩(wěn)定劑，使其能夠在宿主細胞內形成。有趣的是，鳥類和哺乳動物的 ANP32 尾部有所不同，盡管蛋白質的核心非常相似。這種生物學差異解釋了為什么禽流感病毒在哺乳動物和人類中不易復制。
“鳥類和人類 ANP32 之間的關鍵區(qū)別在于鳥類尾部插入了 33 個氨基酸，聚合酶必須適應這一差異，”Cusack 團隊的博士后研究員、該論文的第一作者 Benoît Arragain 解釋道。“為了使適應鳥類的聚合酶能夠在人類細胞中復制，它必須獲得某些突變才能使用人類 ANP32。”
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