科學(xué)家解開了糖尿病藥物潛在心臟毒性之謎

(賓夕法尼亞州費(fèi)城)就像用一條蟲子抓兩條魚一樣，用一種藥物治療兩個(gè)問題是有效的，但極其困難。特別是對于新的糖尿病藥物，其中一個(gè)旨在解決糖尿病的兩大并發(fā)癥——血液中的脂質(zhì)和葡萄糖過多——雖然治療益處很大，但往往伴隨著對心臟的危險(xiǎn)毒性作用。

目前尚不清楚這些被稱為PPAR/雙激動(dòng)劑的藥物為什么以及如何引起糖尿病患者的心功能障礙。然而，現(xiàn)在，在《JCI洞察》雜志發(fā)表的一項(xiàng)新研究中，坦普爾大學(xué)劉易斯卡茨醫(yī)學(xué)院(LKSOM)的科學(xué)家首次表明，雙PPAR/糖尿病藥物對PPAR/糖尿病的產(chǎn)生和功能具有深遠(yuǎn)的毒性作用。線粒體，為細(xì)胞提供能量的微小能量工廠。

Konstantinos Drosatos博士解釋說：“我們發(fā)現(xiàn)，激動(dòng)劑tesaglitazar對PPAR和PPAR受體的聯(lián)合激活阻斷了與線粒體生物發(fā)生和能量產(chǎn)生相關(guān)的蛋白質(zhì)的活性，包括一種稱為SIRT1的蛋白質(zhì)。”LKSOM轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心和代謝性疾病研究中心藥理學(xué)和代謝學(xué)助理教授，該新研究高級研究員?！爱?dāng)我們用白藜蘆醇重新激活SIRT1時(shí)，白藜蘆醇是一種眾所周知的抗氧化劑，它在葡萄皮中的存在降低了心臟毒性，并保持了用替利他扎治療的小鼠的脂質(zhì)和葡萄糖水平的雙重降低?！?

PPAR和PPAR受體被激活，就像研究人員試圖引誘的魚一樣。PPAR受體與貝特類等分子結(jié)合，有助于降低血液中甘油三酯的水平，增加高密度脂蛋白(HDL)的水平，高密度脂蛋白通常被稱為“有益心臟”的脂肪。同時(shí)，PPAR受體附著有有助于降低血糖水平的分子。

被稱為噻唑烷二酮(TZD)的流行糖尿病藥物包括與PPAR受體結(jié)合的吡格列酮和羅格列酮(后者作為文迪雅出售)。因?yàn)檫@些藥物本身對心臟毒性有疑問，所以出現(xiàn)了通過單一藥物雙重激活PPAR/的想法——理論上是一種成功引誘兩條魚的誘餌——以減少脂質(zhì)和葡萄糖的聯(lián)合作用，即PPAR/共激活。

為了理解為什么這些新藥比TZDs具有高得多的心臟毒性，Drosatos博士和他的同事對接受雙重PPAR/激動(dòng)劑Tesagliza治療的糖尿病小鼠進(jìn)行了一系列研究。盡管血液中的甘油三酯和葡萄糖水平下降，但小鼠仍然患有心臟功能障礙。對患病動(dòng)物心臟組織的分子分析表明，一種名為心臟PPAR共激活子1-(PGC1)的蛋白表達(dá)和激活顯著降低，該蛋白在線粒體生物發(fā)生中起關(guān)鍵作用。這種減少伴隨著SIRT1表達(dá)和線粒體豐度的減少。

然后，研究人員重復(fù)了他們的實(shí)驗(yàn)，這一次是用替利他薩聯(lián)合白藜蘆醇(作為SIRT1的激活劑)治療糖尿病小鼠。與單獨(dú)用替加氟治療相比，兩種藥物聯(lián)合治療的小鼠心臟毒性降低，其心臟細(xì)胞顯示正常的線粒體功能。

Drosatos博士說：“現(xiàn)在，我們對雙重PPAR/激動(dòng)劑引起的心臟毒性有了更清晰的認(rèn)識?！薄斑@使我們能夠更有效地指導(dǎo)未來針對PPAR的藥物開發(fā)?！?

該小組的下一個(gè)目標(biāo)之一是進(jìn)一步闡明調(diào)節(jié)PPAR藥物效果的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而確定一個(gè)單一的目標(biāo)——一種能捕獲真正大魚的蠕蟲。Drosatos博士補(bǔ)充道：“通過減少蛋白質(zhì)靶向，擔(dān)憂的毒性效應(yīng)應(yīng)該會(huì)降低。”

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