研究人員發(fā)現(xiàn)纖毛基因突變導(dǎo)致二尖瓣和主動脈瓣

二葉主動脈瓣(BAV)是最常見的心臟瓣膜出生缺陷，也是最常見的出生缺陷之一，影響著全世界約7000萬人。健康的主動脈瓣有三個小葉；在BAV病中，兩片小葉融合在一起，損害了瓣膜的功能。在許多BAV病患者中，瓣膜必須通過心臟手術(shù)進(jìn)行更換或修復(fù)。

南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)(MUSC)的一組研究人員發(fā)現(xiàn)，控制纖毛生成的基因突變與BAV的發(fā)展有關(guān)，纖毛是從細(xì)胞表面伸出的微小天線。

2019年8月7日在線發(fā)表在某雜志上的一篇文章流傳開來，該團(tuán)隊利用動物模型和人體數(shù)據(jù)表明，BAV病和主動脈狹窄是由外囊、復(fù)雜紡錘體、運動纖毛貨物的細(xì)胞膜破壞以及允許纖毛發(fā)育和纖毛產(chǎn)生缺陷引起的。

大多數(shù)細(xì)胞都有纖毛，幫助它們“感知”周圍環(huán)境。

“你可以把纖毛想象成細(xì)胞用來傳遞信息的小天線，”戴安娜福爾默博士說。MUSC的候選人和手稿的主要作者?！霸谛呐K瓣膜中，纖毛在發(fā)育過程中起著信號傳遞中心的作用，協(xié)調(diào)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)如何排列形成成熟組織?！?

直到最近，醫(yī)學(xué)界才開始意識到纖毛是如何參與人類健康和疾病的。

“直到20年前，人們還認(rèn)為纖毛是退化的細(xì)胞器，沒有任何功能，”文章的資深作者之一、MUSC腎內(nèi)科主任、醫(yī)學(xué)博士Joshua H. Lipschutz說?！艾F(xiàn)在，這是一整塊纖毛?！?

Russell A. Norris，博士，MUSC再生醫(yī)學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)系醫(yī)學(xué)副教授，心臟瓣膜生物學(xué)和遺傳學(xué)專家，是這份手稿的共同高級作者。諾里斯首先開始懷疑纖毛是否與BAV病有關(guān)。他發(fā)現(xiàn)患有某些纖維疾病或睫狀體疾病的患者也患有BAV病。這項觀察是與Lipschutz合作進(jìn)行的，他研究常染色體顯性多囊腎疾病或ADPKD，這是一種影響腎臟的睫狀體疾病。

“我們知道ADPKD患者心臟缺陷的發(fā)生率要高得多，包括二尖瓣和主動脈瓣疾病，”Lipschutz說?！耙虼?，有非常強(qiáng)的臨床相關(guān)性?！?

諾里斯和李普舒茨與美國布蘇皮德主動脈瓣協(xié)會主任、哈佛醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)副教授西蒙博迪博士一起，寫了一份合作研究金，以了解纖毛是如何引起B(yǎng)AV病的?！斑@真的是一次真正的合作，”利普舒茨說。這筆贈款由美國心臟協(xié)會資助。

研究人員首先比較了健康成年人和患有BAV病的成年人的基因組。在全基因組關(guān)聯(lián)研究中，基因組中最相關(guān)的差異發(fā)現(xiàn)于通過外囊調(diào)節(jié)纖毛發(fā)育的重要基因中或附近。

然后，使用動物模型來確定外分泌蛋白Exoc5的突變是否在其他生物中引起疾病。在斑馬魚中敲除或“禁用”Exoc5基因會嚴(yán)重阻斷心臟的血流，導(dǎo)致心臟功能障礙和過早死亡。斑馬魚也表現(xiàn)出其他纖毛病的跡象。

值得注意的是，將正確的Exoc5基因序列注射到斑馬魚體內(nèi)，可以防止它們發(fā)生心臟缺陷，從而證明這種突變導(dǎo)致了這種疾病。

研究人員隨后在小鼠體內(nèi)禁用了Exoc5基因，尤其是在構(gòu)成心臟瓣膜的細(xì)胞中。具有兩個重復(fù)的殘疾基因的老鼠在發(fā)育過程中很早就死亡了。小鼠只出生了一個殘疾基因的拷貝，但是BAV病的發(fā)病率很高，纖毛的形成是一個問題。

BAV病患者的主動脈瓣上經(jīng)常有鈣化，這會導(dǎo)致瓣口狹窄或變窄。這可能導(dǎo)致心臟嚴(yán)重的功能缺陷，是手術(shù)的主要指征。

有趣的是，帶有被禁止的外胚層基因的小鼠也出現(xiàn)了主動脈根部明顯變大的鈣化主動脈瓣。

“我們在人們身上看到了同樣的東西，”李普舒茨說。"這為我們提供了一個很好的疾病動物模型."

這項研究為BAV病的起源提供了新的見解。

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