鼠疫菌和其他細(xì)菌毒素復(fù)合物的解碼

細(xì)菌已經(jīng)建立了各種感染生物體的策略，并將其用作營(yíng)養(yǎng)來(lái)源。許多微生物通過(guò)簡(jiǎn)單地刺穿細(xì)胞外殼，利用毒素來(lái)破壞細(xì)胞膜。人類致病細(xì)菌，如鼠疫耶爾森菌或沙門氏菌科的其他細(xì)菌，產(chǎn)生了一種更微妙的機(jī)制：它們通過(guò)使用特殊的毒素復(fù)合物注射毒藥。

多特蒙德馬克斯普朗克分子生理學(xué)研究所的斯特凡勞恩塞爾領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，以發(fā)光桿菌為例，已經(jīng)能夠充分證明這種復(fù)雜的機(jī)制。

細(xì)菌毒素是最有效的天然毒物之一。最強(qiáng)的毒素包括，例如，破傷風(fēng)和肉毒桿菌毒素(肉毒桿菌毒素)，當(dāng)只施用千分之一克時(shí)，它已經(jīng)是有毒的。細(xì)菌已經(jīng)開發(fā)了各種策略和機(jī)制來(lái)將其毒素引入生物體。發(fā)光桿菌發(fā)光。鼠疫耶爾森菌、鼠疫耶爾森菌和沙門氏菌科細(xì)菌使用所謂的Tc毒素，該毒素由幾種成分組成(TcA、TcB、TcC)。直到最近，還不清楚這些子單元是如何協(xié)同工作的。

在大多數(shù)情況下，傳統(tǒng)的X射線晶體學(xué)無(wú)法分析復(fù)雜細(xì)菌毒素等大型生物分子的結(jié)構(gòu)，因?yàn)樗鼈儫o(wú)法轉(zhuǎn)化為所需的結(jié)晶狀態(tài)。然而，冷凍電鏡不需要結(jié)晶樣品。即使是大規(guī)?；衔锏某上褚部梢酝ㄟ^(guò)非?？焖俚乩鋬鏊鼈?，并在零下196度的顯微鏡下直接檢查它們來(lái)完成。利用cryo-EM，Stefan Raunser的團(tuán)隊(duì)可以確定發(fā)光桿菌的三維結(jié)構(gòu)毒素是第一個(gè)近原子細(xì)節(jié)。結(jié)構(gòu)顯示，TcA最大的亞基呈鐘形，由一個(gè)被外殼包圍的通道組成。鐘罩的上部與TcB和TcC亞單位形成的毒囊結(jié)合在一起。細(xì)胞膜上的受體識(shí)別鐘罩的下部，裝載的有毒化合物被結(jié)合。

一旦周圍介質(zhì)的pH值發(fā)生變化，毒素的外殼就會(huì)打開，從而暴露出通道。將蛋白質(zhì)鏈保持在高壓下，然后迅速將通道推回細(xì)胞膜，就像注射毒藥的注射器針頭一樣。后者是一種催化細(xì)胞骨架聚集，導(dǎo)致細(xì)胞死亡的酶。

分子守門員

科學(xué)家們?nèi)匀蝗狈ψ詈蟮募?xì)節(jié)來(lái)完全理解如何注射毒藥。他們需要知道這個(gè)裝置是如何控制的。來(lái)自多特蒙德的團(tuán)隊(duì)與馬丁斯里德馬克斯普朗克生物化學(xué)研究所的馬納吉特哈耶-哈特研究團(tuán)隊(duì)合作實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo)。新的研究集中在一個(gè)小發(fā)夾結(jié)構(gòu)，也被稱為“看門人”。這樣可以控制來(lái)自TcA亞單位通道的毒物——這個(gè)通道類似于一個(gè)六葉片的螺旋槳。當(dāng)膠囊與通道結(jié)合時(shí)，邊界區(qū)域被重新組織：看門人從螺旋槳中心擰開并露出中心開口，該開口現(xiàn)在精確地連接到TcA子單元的通道?？茖W(xué)家還可以證明，毒素膠囊中酶的存在對(duì)整個(gè)毒素復(fù)合物的形成至關(guān)重要。這指出了一種可能的控制機(jī)制，它確保了TcA亞單位只被充滿毒性的膠囊。

即使在今天，細(xì)菌感染仍然是嚴(yán)重疾病(如敗血癥)的最常見原因。抗生素的廣泛使用導(dǎo)致致命耐藥性的發(fā)展，這使得更難贏得與人類病原菌的斗爭(zhēng)。揭示細(xì)菌感染的機(jī)制將有助于更好地理解人類病原菌的作用方式。對(duì)Tc毒素注射特殊機(jī)制的新認(rèn)識(shí)可以作為開發(fā)創(chuàng)新治療方法的起點(diǎn)。

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