麥迪遜——一個小的回旋空間可能正是醫(yī)生所要求的。
新研究表明，用于治療 2 型糖尿病的肽——短蛋白質塊——如果能夠在不同形狀之間靈活地來回移動，可能會更有效。
這些發(fā)現(xiàn)可能有助于改進這些糖尿病藥物和可能的其他治療肽的藥物設計。
更廣泛地說，這一發(fā)現(xiàn)反駁了普遍的看法，即體內的分子信號機制基于有一個理想的——靜態(tài)的——伙伴來激活細胞受體。生命的機器可能比以前想象的更有活力。
這種被稱為 GLP-1 的肽以前已知采用剛性螺旋、開瓶器形狀。與鎖定在這種螺旋形狀中的肽相比，經(jīng)過工程改造以在其末端附近形成突然扭結的肽更好地激活了其細胞靶標，從而促進了胰腺中的胰島素釋放。很可能，在體內，GLP-1 能夠在這兩種形式之間來回切換，最大限度地發(fā)揮其效力。
“我認為大多數(shù)分子科學家都認為這種與受體結合的肽具有單一的理想形狀，”負責這項新研究的威斯康星大學麥迪遜分?；瘜W教授 Sam Gellman 說。“而我們要說的是，這兩個單位之間理想互動的愿景可能過于簡單化了。為了有效，該肽需要以某些方式保持移動。”
Gellman 和研究人員的國際合作于 12 月 22 日在《自然化學生物學》雜志上發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)。這項工作由布賴恩·卡里 (Brian Cary) 領導，當時他還是 Gellman 實驗室的博士生。
許多激素是肽，包括胰島素和 GLP-1。這些肽為影響新陳代謝的細胞提供關鍵信息，例如通過控制血糖。肽通過結合并激活細胞外部的特化受體蛋白來傳遞這些信息。
生物學家經(jīng)常將肽想象成一把鑰匙，可以插入并打開受體的鎖。就像鑰匙一樣，正確的形狀對于肽的正常工作至關重要。
制藥商經(jīng)常嘗試調整肽的形狀以使其成為更好的藥物。由于 GLP-1 采用開瓶器形狀，因此假設迫使肽更螺旋可能會使 GLP-1 更好地激活其體內靶標。
然而，當 Cary 設計 GLP-1 樣肽以更好地形成這種開瓶器形狀時，他發(fā)現(xiàn)它們的效力較低。
為了深入研究這一意外發(fā)現(xiàn)，Cary 設計并創(chuàng)造了一系列不同形狀的 GLP-1 品種進行測試。使用通常在天然肽中找不到的氨基酸，Cary 能夠產(chǎn)生兩種類型的形狀。一類在其整個長度上呈螺旋狀，而另一類在靠近一端處以嚴重的角度彎曲。
當研究小組測試這些不同的形狀時，他們發(fā)現(xiàn)了一個謎團：螺旋肽與受體強烈結合，但在激活受體方面卻很糟糕;扭結的蛋白質結合很弱，但當它們最終對接時有效地激活了受體。
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