研究人員在與常見腦瘤相關(guān)的突變中發(fā)現(xiàn)決策開關(guān)

耶魯大學(xué)癌癥生物學(xué)研究所的研究人員闡明了復(fù)發(fā)性癌癥相關(guān)腫瘤突變在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (GBM) 中的作用，這是最常見和最具侵襲性的惡性腦腫瘤類型。該發(fā)現(xiàn)今天發(fā)表在《自然》雜志上。

表皮生長因子受體(EGFR)在癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變，是一個重要且成功的治療靶點(diǎn)，尤其是在肺癌中。然而，盡管 EGFR 突變發(fā)生在大約 24% 的 GBM 病例中，但使用 EGFR 抑制劑治療這種癌癥并未成功。

在這項新研究中，研究小組表明，GBM 中最常見的細(xì)胞外突變會阻止 EGFR 區(qū)分通常激活它的七種不同生長因子。當(dāng)生長因子的結(jié)合導(dǎo)致兩個受體聚集成二聚體時，EGFR 就會被激活。不同的生長因子通常會穩(wěn)定具有不同結(jié)構(gòu)和激活動力學(xué)的 EGFR 二聚體，這會發(fā)出不同的信號來指定或偏向細(xì)胞結(jié)果。一些會阻止細(xì)胞生長，而另一些(包括稱為表皮生長因子 [EGF] 的蛋白質(zhì))會促進(jìn)它。耶魯大學(xué)癌癥生物學(xué)研究所的研究小組發(fā)現(xiàn)，在 GBM 中看到的突變 EGFR 與受體的所有七種不同配體發(fā)生反應(yīng)，就好像它們是 EGF 一樣，這會誘導(dǎo)發(fā)出信號以促進(jìn)細(xì)胞增殖的二聚體類型。

“最初認(rèn)為這些突變只是激活了 EGF 受體，就像在肺癌中看到的突變一樣，但我們的結(jié)果表明它們也改變了受體發(fā)出的信號類型，”該研究的聯(lián)合主任 Mark Lemmon 說。耶魯大學(xué)癌癥生物學(xué)研究所，耶魯大學(xué)癌癥中心副主任，David A. Sackler 藥理學(xué)教授，該研究的高級作者。“我們的研究結(jié)果提供了關(guān)于 EGF 受體如何區(qū)分一種激活生長因子與另一種的新見解——并且隨著這些突變，這種區(qū)分能力喪失了。”

耶魯大學(xué)研究科學(xué)家 Anatoly Kiyatkin 在研究所 Lemmon 和 Ferguson 實(shí)驗(yàn)室的合作中發(fā)現(xiàn)，GBM 突變降低了 EGFR 區(qū)分 EGF?? 和上皮調(diào)節(jié)蛋白 (EREG) 的能力，EREG 是另一種與 EGF 結(jié)合的生長因子細(xì)胞試驗(yàn)中的受體。該研究的第一作者、研究生 Chun Hu 表明，突變允許 EGFR 形成強(qiáng)二聚體，以響應(yīng) EREG 和其他低親和力配體。利用 X 射線晶體學(xué)，Hu 與耶魯大學(xué)本科生 Carlos A. Leche 合作，展示了兩種 GBM 突變?nèi)绾胃淖兪荏w激活過程，從而使 EREG 驅(qū)動與 EGF 常見的相同類型的信號二聚體。

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員提出了 EGFR 改變的配體識別在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)展中的重要作用，對這種癌癥和其他癌癥的治療靶向具有潛在意義。“我們的結(jié)果展示了細(xì)胞工作、溶液生物物理學(xué)和晶體學(xué)的完美結(jié)合——證明了氨基酸側(cè)鏈的微小變化如何改變生物學(xué)的方向，”萊蒙說。

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