根據(jù)紐約大學研究人員在《細胞化學生物學》上發(fā)表的一項新研究，F(xiàn)DA 批準的一種丙型肝炎藥物可以增加細菌對抗生素的敏感性并降低抗生素耐藥性的可能性。這種名為 telaprevir 的藥物通過阻斷細菌中分子伴侶(在細胞中折疊其他蛋白質(zhì)的重要??蛋白質(zhì))的功能起作用。
紐約大學化學助理教授、該研究的資深作者塔尼亞·盧波利 (Tania Lupoli) 說：“特拉匹韋是第一個先前臨床批準的化合物，它已被證明可以抑制細菌中的分子伴侶功能。”“我們的研究標志著開發(fā)小分子伴侶抑制劑的重要一步，該抑制劑可用于細菌以增加抗生素的效力并減緩抗生素耐藥性的演變。”
從單細胞細菌到人類，幾乎每個生物體的每個細胞中都存在分子伴侶。由于它們在折疊其他蛋白質(zhì)中的關(guān)鍵作用——以及當?shù)鞍踪|(zhì)錯誤折疊時會發(fā)生什么，這會導致細胞毒性——分子伴侶是正在進行的藥物發(fā)現(xiàn)研究的目標，但研究人員一直在努力尋找可以特異性靶向或結(jié)合的小分子給監(jiān)護人。
在這項研究中，研究人員試圖確定可以關(guān)閉致病細菌中分子伴侶功能的小分子。以結(jié)核分枝桿菌(引起結(jié)核病的微生物)為重點，他們篩選了大約 25,000 種化合物(包括 1,300 種已批準的藥物)，以識別抑制分枝桿菌中分子伴侶的小分子。
他們找到了一種名為 telaprevir 的抗病毒藥物，該藥物已被 FDA 批準用于治療丙型肝炎。在實驗室中使用模型分枝桿菌進行的一系列實驗中，他們證明了 telaprevir 與分枝桿菌伴侶結(jié)合并阻止它們折疊蛋白質(zhì)的能力。這使得分枝桿菌對抗生素更敏感，包括鏈霉素，一種常用的抗結(jié)核藥物。
分子伴侶還可以穩(wěn)定細胞中引起抗生素耐藥性的蛋白質(zhì)，因此使用特拉匹韋阻斷分子伴侶功能降低了分枝桿菌對一線結(jié)核病藥物利福平的耐藥性。減少抗生素耐藥性是美國和世界各地的一個主要公共衛(wèi)生優(yōu)先事項，因為隨著抗生素變得越來越無效，越來越多的感染(包括肺結(jié)核)變得越來越難以治療。
“在未來，我們設(shè)想小分子伴侶抑制劑可以與抗生素聯(lián)合使用，以增強抗生素效力并降低耐藥性，”盧波利說。
雖然研究人員很高興將 telaprevir 鑒定為分子伴侶抑制劑，但他們?nèi)栽诶^續(xù)探索數(shù)百種 telaprevir 類似物——分子結(jié)構(gòu)相似的化合物——以確定其他化合物是否與分子伴侶更緊密地結(jié)合，這是將研究轉(zhuǎn)移到動物的關(guān)鍵因素或臨床研究。未來的工作還將探索如何靶向伴侶蛋白抑制劑以僅關(guān)閉某些伴侶蛋白——例如，阻斷細菌中的伴侶蛋白，而不是人體細胞。
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