TREM2 蛋白在人類中由 TREM2 基因編碼，已知它在不同類型的免疫細(xì)胞(包括小膠質(zhì)細(xì)胞)的生長和發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的特殊免疫細(xì)胞，有助于保護(hù)大腦免受炎癥并促進(jìn)其在受傷后恢復(fù)。
南舊金山 Denali Therapeutics、德國神經(jīng)退行性疾病中心 (DZNE)、慕尼黑大學(xué)醫(yī)院、路德維希馬克西米利安大學(xué)和武田的研究人員最近發(fā)現(xiàn)了一種可以激活人體 TREM2 受體的抗體，從而有可能改善這些受體的功能關(guān)鍵的腦免疫細(xì)胞。在一系列臨床前實驗中，發(fā)現(xiàn)這種工程抗體可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的新陳代謝和功能，其結(jié)果已發(fā)表在《自然神經(jīng)科學(xué)》雜志上。
“從遺傳學(xué)和生物學(xué)的角度來看，TREM2 是 AD 的最佳驗證小膠質(zhì)細(xì)胞靶標(biāo)，”該研究的主要資深作者 Kathryn Monroe 和 Pascal E. Sanchez 告訴 Medical Xpress。“人類遺傳學(xué)和臨床前數(shù)據(jù)的整體表明，小膠質(zhì)細(xì)胞基因 TREM2 的功能喪失會增加阿爾茨海默病的風(fēng)險，因此激活受體可能是一種有效的治療策略。然而，血腦屏障限制了大腦的攝取和靶向 TREM2 的抗體的生物分布。”
共同第一作者 Bettina van Lengerich、Lihong Zhan 和 Dan Xia 及其合作者探索了他們開發(fā)的運(yùn)輸工具(即用于將分子運(yùn)輸?shù)酱竽X中的工程結(jié)合位點(diǎn))是否可用于將抗 TREM2 抗體遞送至大腦(亞視：TREM2)。此外，他們希望評估 ATV:TREM2 對小膠質(zhì)細(xì)胞功能和代謝的影響。
“我們進(jìn)行了研究，以證明 TREM2 的藥理學(xué)激活對小膠質(zhì)細(xì)胞的功能影響，并剖析 ATV:TREM2 誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)變化的分子途徑，”Sanchez 和 Monroe 解釋道。“我們發(fā)現(xiàn) ATV:TREM2 可以在各種臨床前系統(tǒng)中使用多維方法促進(jìn)新陳代謝和小膠質(zhì)細(xì)胞的功能。”
ATV:TREM2 是研究人員測試的分子，旨在與人腦細(xì)胞中的蛋白質(zhì) TREM2 結(jié)合。它被設(shè)計為在 Fc 區(qū)包含一個單價人轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合位點(diǎn)(即抗體轉(zhuǎn)運(yùn)載體)和突變，這些突變會減少與 Fc 受體的相互作用，F(xiàn)c 受體是大腦中與附著在受感染細(xì)胞或入侵病原體上的抗體結(jié)合的受體。
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