非裔美國人患慢性和終末期腎病的風險增加。這種關聯(lián)歸因于APOL1中兩種常見的遺傳變異，分別命名為G1和G2。APOL1是一種編碼人類特異性蛋白質的基因。然而，目前還沒有直接證據(jù)表明這些突變最終會導致腎臟疾病，因為APOL1在不同的細胞類型中廣泛表達，但這種基因只存在于一些靈長類動物和人類中。挑戰(zhàn)在于創(chuàng)造一個動物模型來證明這一點?，F(xiàn)在，由賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的研究人員領導的一個研究小組已經用這些突變改造了老鼠，這些突變會導致人類腎臟疾病。
資深作者、自然醫(yī)學醫(yī)學醫(yī)學與遺傳學副教授Katalin Susztak醫(yī)學博士說：“在線發(fā)表的研究報告中，關鍵缺失的部分一直是這些變異是否是疾病的真正元兇。“我們的研究證實，這些突變一定是疾病的原因?！?
根據(jù)之前的研究，G1和G2 APOL1基因突變幾乎只在西非裔人群中發(fā)現(xiàn)，這與腎臟疾病發(fā)展風險增加2至100倍有關。盡管風險很大，但仍有超過三分之一的非裔美國人攜帶G1和G2變種病毒。生物學家推測，這兩種突變之所以如此普遍，是因為它們是非洲裔人“積極選擇”的結果，因為突變蛋白可以保護人類免受在非洲引起昏睡病的寄生蟲的侵害。表達APOL1蛋白的G1和G2變體的細胞可以更好地殺死這些寄生蟲。
為了證明帶有G1和G2突變的APOL1的表達可以引起腎臟疾病，研究團隊制作了小鼠，可以誘導非突變APOL1基因和G1或G2突變APOL1基因在不同細胞類型中的表達。研究團隊發(fā)現(xiàn)，當G1和G2變體在腎臟的過濾細胞中表達時，小鼠模型中的疾病在功能、結構和分子水平上與人類腎臟疾病的特征非常相似。Susztak說：“這些突變蛋白會使腎臟過濾器滲漏并留下疤痕，導致腎功能缺陷?！?
腎臟疾病的發(fā)展是腎臟過濾細胞特有的?？茖W家發(fā)現(xiàn)，G1或G2突變型APOL1蛋白會干擾細胞正常的房屋清潔功能，導致混合蛋白堆積、炎癥，最終導致細胞死亡。這種垃圾清除系統(tǒng)在腎臟過濾細胞中尤其重要，因為這些細胞不會更新，而丟失會導致腎臟組織中形成疤痕。
Susztak說：“現(xiàn)在我們知道G1和G2突變APOL1蛋白可以引起類似人類的腎臟疾病，我們可以開始尋找有針對性的方法來降低成千上萬非洲裔人患腎臟疾病的風險?！薄昂孟⑹?，當G1和G2基因關閉時，小鼠的疾病發(fā)展在實驗上是可逆的，在一項相關發(fā)現(xiàn)中，疾病的嚴重程度也與患者樣本中G1和G2 APOL1變異蛋白的表達水平有關。”
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