阿爾茨海默病的潛在新療法將相對便宜

理化學(xué)研究所腦科學(xué)中心 (CBS) 的研究人員發(fā)現(xiàn)，α-內(nèi)硫氨酸 (ENSA) 與阿爾茨海默病的發(fā)展有關(guān)。對小鼠的研究表明，完全消除這種蛋白質(zhì)或使用藥物阻斷其功能可減少與疾病相關(guān)的大腦物理變化并改善記憶力。旨在阻止 ENSA 活動的藥物治療可能是比目前可用的更有效的治療方法，同時也更便宜。這項(xiàng)研究發(fā)表在科學(xué)雜志《分子精神病學(xué)》上。

大腦中阿爾茨海默病的標(biāo)志是淀粉樣蛋白 β 肽 (Aβ) 的積累。多年來，研究人員一直試圖確定這種情況發(fā)生的方式和原因。Takaomi Saido 和他在 RIKEN CBS 的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種該疾病的小鼠模型，該模型顯示出與人類相似的 Aβ 積累和記憶缺陷。使用這種模型小鼠，他們已經(jīng)在大腦中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致 Aβ 斑塊形成??的一系列事件。其中的關(guān)鍵是腦啡肽酶水平降低，這本身是由生長抑素激素水平降低引起的。隨著年齡的增長，腦啡肽酶和生長抑素的水平都會下降，這可以解釋為什么老年癡呆癥通常會襲擊老年人。

這項(xiàng)新研究的重點(diǎn)是通過弄清楚生長抑素如何控制大腦中的腦啡肽酶水平來治療小鼠的阿爾茨海默病。根據(jù)第一作者 Naoto Watamura 的說法，“這個過程的第一步實(shí)際上是最困難的，因?yàn)槲覀儽仨氶_發(fā)一個體外系統(tǒng)，可以在海馬神經(jīng)元產(chǎn)生的條件培養(yǎng)基中篩選 neprilsyin 調(diào)節(jié)劑。”一旦他們完成了這項(xiàng)工作，他們就能夠?qū)?ENSA 確定為監(jiān)管機(jī)構(gòu)。測試表明，ENSA 降低了腦啡肽酶的活性，并且在缺乏生長抑素的小鼠的大腦中它上升到異常高的水平。這意味著生長抑素通常會控制 ENSA，從而使腦啡肽酶水平保持在高水平，從而使 Aβ 在積累之前被破壞。

接下來，該團(tuán)隊(duì)專注于活體動物中的 ENSA。使用 CRISPR 技術(shù)，他們創(chuàng)造了 ENSA 基因敲除小鼠，然后將它們與阿爾茨海默病模型小鼠進(jìn)行了繁殖。這些新小鼠的 Aβ 積累遠(yuǎn)低于原始模型小鼠，這表明異常高水平的 ENSA 可能是阿爾茨海默病的一種尚未確定的癥狀或生物標(biāo)志物。當(dāng)研究人員在模型小鼠和阿爾茨海默病患者的大腦中檢測到高水平的 ENSA 時，這一點(diǎn)得到了證實(shí)。

ENSA 在大腦中到底在做什么?測試表明，ENSA 阻斷了海馬體中的鉀通道，海馬體是制造和回憶記憶所需的大腦部分。“因?yàn)槲覀兺ㄟ^阻斷 KATP通道獲得了與在 ENSA 基因敲除小鼠中獲得的結(jié)果相同的結(jié)果，”Watamura 說，“我們推斷，幫助通道保持開放可以對抗我們在阿爾茨海默病中觀察到的過量 ENSA。”為了驗(yàn)證這一理論，研究人員給模型小鼠喂食二氮嗪——一種激活 KATP的藥物頻道——并測試他們的記憶力。他們發(fā)現(xiàn)，雖然未經(jīng)治療的阿爾茨海默病模型小鼠表現(xiàn)出特征性的記憶力差，但經(jīng)過治療的模型小鼠的表現(xiàn)與正常小鼠一樣好。對接受治療的小鼠大腦的觀察表明，它們?nèi)狈?biāo)志性的 Aβ 斑塊。

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