根據(jù) 1 月 17 日發(fā)表在Ran Elkon 和 Ruth Ashery的開放獲取期刊PLOS Biology上的一項新研究，將基因調(diào)控位點圖譜與疾病相關位點相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)了成人黃斑變性 (AMD) 的新遺傳風險因素-以色列特拉維夫大學的 Padan 及其同事。這一發(fā)現(xiàn)促進了對成人視力障礙主要原因的理解。
AMD 是由視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 功能障礙引起的，RPE 是夾在接收光的光感受器和滋養(yǎng)視網(wǎng)膜的脈絡膜毛細血管之間的一層組織。由于 RPE 在 AMD 中的核心重要性，作者首先探索了一種稱為 LHX2 的轉(zhuǎn)錄因子(一種調(diào)節(jié)特定基因的蛋白質(zhì))，根據(jù)團隊對小鼠突變體的分析，該因子是 RPE 發(fā)育的核心。敲低源自人類干細胞的 RPE 中的 LHX2 活性，他們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)受影響的基因都被下調(diào)，表明 LHX2 的作用可能是轉(zhuǎn)錄激活因子，與基因組上的調(diào)節(jié)位點結(jié)合以增加其他基因的活性。
作者發(fā)現(xiàn)一個受影響的基因，稱為 OTX2，與 LHX2 合作調(diào)節(jié) RPE 中的許多基因。通過繪制 OTX2 和 LHX2 可以結(jié)合的基因組位點，他們發(fā)現(xiàn) 68% 的 LHX2 結(jié)合位點也被 OTX2 結(jié)合(總共 864 個位點)，這表明它們可能共同促進組基因的活性參與 RPE 的發(fā)育和功能。
尋找可能導致疾病的基因的常用方法是進行全基因組關聯(lián)研究(GWAS)，該研究可識別與疾病同時發(fā)生的個體之間的基因組序列差異(稱為單核苷酸多態(tài)性或 SNP)。之前已經(jīng)在 AMD 中進行了大量此類研究。然而，GWAS 本身無法揭示因果機制。在這里，作者將他們的 LHX2/OTX2 結(jié)合數(shù)據(jù)與 GWAS 數(shù)據(jù)進行了比較，以了解影響轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合并因此可能導致疾病的變異。
一個這樣的結(jié)合位點位于一個名為 TRPM1 的基因的啟動子區(qū)域內(nèi)，該基因之前與 AMD 相關聯(lián)，并發(fā)現(xiàn)該位點的序列變異改變了 LHX2 的結(jié)合強度;所謂的 C 版本比 T 版本更強烈地結(jié)合它，并且當 C 等位基因而不是 T 等位基因存在時，TRPM1 基因的活性更高。
研究結(jié)果表明，先前已知的 GWAS 中鑒定的變體導致 AMD 風險增加是由于 LHX2 轉(zhuǎn)錄因子與 TRPM1 基因啟動子的結(jié)合減少，從而導致該基因的活性降低。該基因編碼一個膜離子通道，之前的研究表明該基因的突變也會導致視力障礙。
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