研究人員確定 HIV/肝炎藥物如何傷害腎臟

一項史無前例的研究確定了解釋一種常用于治療 HIV 和肝炎的藥物如何導(dǎo)致腎臟疾病和腎臟損傷的機制。該研究提前發(fā)表在Function雜志上。

藥物毒性——藥物對身體器官造成的有害影響——是腎臟疾病的常見原因，估計有 25% 的急性腎損傷診斷病例是由藥物引起的。腎毒性也是新藥開發(fā)失敗的常見原因。線粒體功能——細胞能量中心的功能——在藥物毒性的情況下通常會受到影響，但尚不清楚這種情況如何發(fā)生或為何發(fā)生。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯是一種在全球范圍內(nèi)用于治療 HIV 和乙型肝炎的一線治療藥物?；钚猿煞痔嬷Z福韋被稱為腎毒素(一種損害腎臟的藥物)。研究人員使用具有許多與腎臟近端小管細胞相同特征的人源細胞系來探索這種腎毒性背后的機制。

他們將細胞暴露在藥物中 24 小時，并使用新的復(fù)雜成像技術(shù)和全面的代謝篩查來詳細確定細胞對替諾福韋的反應(yīng)。研究人員解釋說，他們使用的藥物劑量高于通常規(guī)定的劑量，但是“[富馬酸替諾福韋二吡呋酯] 對人體的毒性是一種累積現(xiàn)象，可能是由于有害代謝物在 [近端小管] 細胞內(nèi)的積累超過時間。”

研究小組發(fā)現(xiàn)，在處理過的細胞中，替諾福韋的一種代謝物(一種通過藥物分解產(chǎn)生的產(chǎn)物)導(dǎo)致復(fù)合物 V 活性和表達降低。復(fù)合物 V 是線粒體中的一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，可將消耗的食物中的能量轉(zhuǎn)化為細胞可以使用的形式。在替諾福韋誘導(dǎo)的腎病患者的活檢樣本中也觀察到復(fù)合物 V 水平下降。復(fù)雜的 V 活動的下降指出了為什么在藥物中毒的情況下會發(fā)生線粒體功能障礙。

“通過將高通量成像與詳細的代謝分析相結(jié)合，我們首次能夠確定腎上皮細胞中[富馬酸替諾福韋二吡呋酯]毒性的線粒體表型。我們設(shè)想這種方法不僅可以用于研究其他藥物和毒素，但也用于進一步的目的，例如發(fā)現(xiàn)上皮細胞中運輸和代謝的新型遺傳調(diào)節(jié)因子，”研究人員寫道。

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