端粒在腫瘤發(fā)生中的調(diào)節(jié)作用

西班牙國(guó)家癌癥研究中心(CNIO)的瑪麗亞布拉斯科領(lǐng)導(dǎo)的端粒和端粒酶小組在揭示端粒的作用方面繼續(xù)取得進(jìn)展，端粒是染色體的末端，負(fù)責(zé)縮短癌癥中的細(xì)胞衰老。CNIO小組是最早提出尋求庇護(hù)者(可能包裹端粒并發(fā)揮保護(hù)作用的蛋白質(zhì))可能是癌癥治療目標(biāo)的小組之一。隨后，他們發(fā)現(xiàn)，消除小鼠模型中的一種掩蔽蛋白TRF1將阻止肺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生和發(fā)展，并防止膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞形成繼發(fā)性腫瘤?，F(xiàn)在，在《PLOS Genetics》發(fā)表的一項(xiàng)研究中，他們更進(jìn)一步，首次描述了端粒是如何被細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)的，細(xì)胞外信號(hào)誘導(dǎo)細(xì)胞增殖并與癌癥有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)為針對(duì)端粒的新療法打開(kāi)了大門(mén)，有助于治療癌癥。

CNIO小組也是第一個(gè)在TRF1和PI3K/AKT信號(hào)通路之間建立聯(lián)系的人。該代謝途徑還包括mTOR，mTOR是許多腫瘤發(fā)生過(guò)程中最常受影響的途徑之一。然而，目前尚不清楚通過(guò)這一途徑阻止TRF1的調(diào)節(jié)是否會(huì)影響端粒長(zhǎng)度及其形成腫瘤的能力。AKT作為細(xì)胞外信號(hào)的傳遞者，由營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、生長(zhǎng)因子和免疫調(diào)節(jié)劑觸發(fā)，傳遞到細(xì)胞內(nèi)部。由瑪麗亞布拉斯科領(lǐng)導(dǎo)的CNIO研究人員勞爾桑切斯和保羅阿馬蒂涅斯著手確定端粒在這一信號(hào)通路中的參與。

因此，研究人員利用基因編輯工具CRISPR/Cas9對(duì)細(xì)胞中的TRF1蛋白進(jìn)行修飾，使其對(duì)AKT無(wú)反應(yīng)。這樣，TRF1和端粒對(duì)AKT傳遞的任何細(xì)胞外信號(hào)都變得不可見(jiàn)。這些細(xì)胞中的端?？s短并積累更多的損傷。最重要的是，細(xì)胞不能再形成腫瘤，這表明端粒是AKT，是癌癥發(fā)展的重要靶點(diǎn)。

“最重要的是，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)TRF1不能被AKT磷酸化時(shí)，后者產(chǎn)生腫瘤的可能性較低，”布拉斯科解釋道。

本文表明，端粒是AKT形成腫瘤的最重要的細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)之一，因?yàn)楸M管AKT或其調(diào)節(jié)的成千上萬(wàn)種蛋白質(zhì)的功能沒(méi)有改變，但它只是阻斷了AKT修飾的能力。端粒足以減緩腫瘤的生長(zhǎng)。

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